201924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201 924 B 14 nél kisebb az ED50 p.o./ED5o i.v. arány, annál jobb a hatóanyag rcszorbcálódása. AIV. táblázat a szív (szívpitvar/szívkamra) receptoraihoz való előnyös kötődést mutatja. Az A hatóanyag a szíven a hatáserősség kifejezett javulását mutatja az X és Y hatóanyagokkal szemben. Ez nagy terápiás előnyt jelent. A hatásnövekedés mellett ugyanakkor megmarad, a külső elválasztású mirigyekre kifejtett hatásra vonatkoztatott hatásos szelektivitáskülönbség, amint ez a könnymirigy IDJ0 értékének a szívpitvar ID50 értékéhez való hányadából következik. Az atropin ezzel szemben nem szelektív. Továbbá a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok jól elviselhetőek, így a farmakológiai kísérletek során a legnagyobb alkalmazott dózisok esetén sem lehetett toxikus mellékhatásokat megfigyelni. Az összes (I) általános képletű vegyület kitűnik azonban a hidrolózissel szembeni kifejezett stabilitásával. Ezáltal lehetséges a parcntcrális alkalmazás céljára jól eltartható oldatokat készíteni. Példák a hatóanyagok előállítására: A példákban a százalékos értékek, amennyiben nincs más megadva, mindig tömegszázalékot jelentenek. 1. példa 5,11-Dihidro-l 1 -[[3-[3-(l-piperidil)-propil]-l-piperidil]-karbonil]-6H -pirido[2,3-b][l,4 Jbenzodiazepin6-on 2,6 g (9,50 mmól) ll-(klór-karbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-onnak 30 ml dimctil-formamiddal készült szuszpenziójába keverés közben, szobahőmérsékleten becsepegtetjük 2,00 g (9,51 mmól) 3-[3-(l-piperidil)-propil]-piperidinnek 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát A kezdetben tiszta oldat néhány percen belül megzavarosodik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, a kivált színtelen terméket leszivatjuk, és 3-3 ml jéghideg etanollal háromszor alaposan kimossuk. A kapott terméket, a keresett vegyület monohidrokloridját (olvadáspontja: >260 ”C) 10 ml vízben oldjuk, az oldatot telített, vizes kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és szűrjük. A kapott terméket vízzel alaposan kimosva, majd 50 'C-on, vákuumszárítószekrényben é s foszfor-pentoxid felett szárítva 3,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 71%). Olvadáspontja: 123-125 'C. Rf értéke: 0,41 (Merck DC-Fertigplatten, Kiesclgel őOFjj*; futlatószer: diklór-metán/metanol/konc. vizes ammónia oldat = 90:10:1 térfogatarányú elegye) A kapott cím szerinti vegyületet hidrokloridjává úgy alakítjuk át, hogy 500 mg cím szerinti vegyületet 70 ml etil-acetát és 3 ml etanol elegyében oldunk, és az oldathoz 1,12 ml 1 mólos éteres sósavoldatot adunk. A kivált terméket 50 ml metanol és 2 ml víz elegyében oldjuk, az oldatot vákuumban 10 ml térfogatúra bepároljuk, és a bepárlási maradékhoz 30 ml acctont adunk. Az oldatból kapargatásra a cím szerinti vegyület hidrokloridjának kristályai válnak le. Olvadáspontja >260 ’C. Vízben való oldhatósága kb. 0,2%. Analóg módon nyerjük a cím szerinti vegyületnek metánszulfonsavval képzett sóját. Ebből a célból 300 mg cím szerinti vegyületet 100 ml forró etil-acetátban oldunk, és az oldatot 60 mg metánszulfonsavval kezelve színtelen kristályokként nyerjük a megfelelő sót Olvadáspontja: 183-187 'C. Vízben könnyen oldódik. A cím szerinti vegyület N-ciklohexil-szulfamidsavval képzett sójának olvadáspontja: 204-208 °C. Vízben kb. 1% oldódik. 2. példa ll-([2-[2-(Dietil-amino)-etil]-l-piperidil]-karbonil]-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin•6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11 -(klór-karbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodi azepin-6-onból és 2-[2-(dietil-amino)-etil]-piperidinből. így színtelen kristályokként nyerjük a cím szerinti vegyületet (kitermelés: 37%). Olvadáspontja: 100 °C (bomlik) (acetonitrilből átkristályosítva) Rf értéke: 0,25 (Macherey-Nagel, Polygram0** SIL G/UV2J4, pre-coated plastic sheets for TLC; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/ciklohexán/metanol/konc. ammónia oldat = = 57 :25 : 8 :8: 1 térfogatarányú elegye). 3. példa 5,ll-Dihidro-ll-[[2-[2-(dimetil-amno)-etil]-l-piperidil]-karbonil]-6H-pirido[2r3-b][l,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11 -(klór-karbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazcpin-6-onból és 2-[2-(dimetil-amino)-etil]-piperidinből. így színtelen kristályokként nyeljük a cím szerinti vegyületet (kitermelés: 37%). Olvadáspontja: 1 §8-190 *C (acetonitrilből átkristályosítva) Rf értéke: 0,6 (Macherey-Nagel, Polygram01* SIL G/UV254, pre-coated plastic sheets for TLC; futtatószer: diklór-metán/ciklohexán/metanol/konc. ammónia oldat = 68 : 15 : 15:2 térfogatarányú elegye) 4. példa ll-[[2-[4-(Dietil-amino)-butil]-l-piperidil]-karbonil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2j-b][l ,4benzodiazepin-6-on 4,5 g (0,0164 mól) ll-(klór-karbonil)-5,ll-dihidro- 6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazcpin-6-on, 2,2 g (0,02 mól) vízmentes nátrium-karbonát, 4,3 g (0,0202 mól) 2-[4-(dietil-amino)-butil]-pipcridin és 100 ml acetonitril elegyét keverés közben, visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban lehajtjuk. A nagyon viszkózus bepárlási maradékot 30 ml vízzel felvesszük, nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal alaposan kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldatot bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten (35-70 mesh) kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószen diklór-metán/etil-acetát/ciklohexán/metanol/konc. ammónia oldat = = 58:25 : 8:8:1 térfogatarányú elegye). így színtelen gyantaként 4,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amit nem lehetett kikristályosítani (kitermelés: 56%). Elemi összetétele (%): számítolt: C 69,46 H 7,85 N 15,58 talált: 69,42 7,96 15,51 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
