201924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201 924 B 8 lyek képletében az A alkiléncsoport szénláncát a telített, heterociklusos csoporthoz képest ß-helyzetben heteroatom szakíthatja meg, a DE-A-36 26 095 számú leírásban részletesen közölt módszerekkel analóg módon állíthatunk elő. Olyan (III) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében Z metiléncsoportot jelent, célszerűen a megfelelően szubsztituált piridinszármazékokból állítunk elő, például a piridinszármazék sósavas - etanolos oldatának katalitikus hidrogénezésével, katalizátorként pladna(TV)-oxidot alkalmazva [lásd: F. F. Blicke és társai; J. Óig. Chemistry 26,3258 (1961)] vagy jégecetes oldatban, platina(IV)-oxid katalizátor jelenlétében [lásd: W. F. Minor és társai; J. Med. Pharm. Chem. 5,96, 105. oldaltól (1952) és A. H. Sommers és társai; J. Amer. Chem. Soc. 75,57,58. oldaltól (1953)]. A szubsztituált piridinszármazékokat könnyen előállíthatjuk szakember számára jól ismert módszerekkel, például a megfelelő szekunder aminoknak, dialkil-amino-alkanoloknak vagy dialkil-amino-alkán-tioloknak vinil-piridinszármazékokra való addíciójával, a megfelelő piridin-alkánsavamidoknak lítium-alumínium-hidrides redukciójával, pikolinszármazékoknak dialkil-amino-alkil-halogenidckkel, lítium-diizopropil-amid vagy nátrium-amid jelenlétében való alkilezésével (lásd: A. E. Csicsibabin; Bull. Soc. Chim. France 1938,436) vagy (o>-halogén-alkil)-piridinszármazékoknak dialkil-amino-alkanolokkal, dialkil-amino-alkán-tiolokkal vagy szekunder aminokkal [lásd: L. Röndahl; Acta Pharm. Suec. 13, 229- 234, (1976)], illetve ezek fémszármazékaival való reakciójával. A (III) általános képletű aminok előállítására általánosan alkalmazható módszer a megfelelő heterociklusos csoporttal szubsztituált és adott esetben az alkilénrészben heteroatomot tartalmazó alkánkaibonsav-dialkilamidoknak például lítium-alumínium-hidriddel való redukciója. Végül az előző reakciólépésekből a telített heterociklusos csoport nitrogénatomján adott esetben meglévő védőcsoportot a szokásos módon lehasíthatjuk, a benzilcsoportot például Pd/C katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel. Az 5-oxo-2-pirrolidin-ecetsavat például [lásd G. Evan és társai; J. Amer. Chem. Soc. 72, 2727 (1950)] tionil-kloriddal majd dialkil-aminnal reagáltatjác, és az így nyert N,N-dialkil-5-oxo-2-pirrolidin-acetamidot végül lítium-alumínium-hidriddel a kívánt 2-[2-(dialkil-amino)-etiI]-pirrolidinné redukálják; vagy a 4-benzil-3-(hidroxi-metil)-morfolinból (G. R. Brown és társai; J. Chem. Soc. Perlőn Trans. 1.1985, 2577) tionil-kloriddal nyerhető 4-benzil-3-(klór-metil)morfolin-hidrokloridot szénlánchpsszabbítással a szokásos módon (4-bQnzil-3-morfolinil)-alkánsavakká lehet átalakítani, és ezt a 3-(dialkil-amino-alkil)-morfolinszármazékok szintéziséhez felhasználni. A (IV) általános képletű triciklusos vegyülctek a szabadalmi leírásokból ismertek vagy ismert kiindulási vegyületekből ismert módszerek segítségével előállíthatók. A (VI) általános képletű halogén-szénsavszármazékok ismertbe. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű, egy vagy több bázisos csoporttal szubsztituált diazepinonszármazékokat, illetve fiziológiásán elfogadható savaddfciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ebből a célból az (0 általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a szokásos gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké dolgozzuk fel. A napi dózis általában 0,02-5 mg/kg, előnyösen 0,02-2,5 mg/kg, különösen előnyösen 0,05-1,0 mg/kg, amit adott esetben több, előnyösen 1-3 alkalomra osztunk fel, hogy a kívánt hatást elérjük. Az (I) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszrámazékoknak és savaddíciós sóiknak értékes tulajdonságaik vannak; főleg kedvező hatásuk van a szívverés szaporaságára és mivel nincs gátló hatásuk a gyomomedv- és a nyálelválasztásra és nincs pupillatágító hatásuk, mind a humán- mind pedig az állatgyógyászatban alkalmasak a bradikardia és a bradiarritmia kezelésére, valamint ezeknek a vegyületeknek egy része a periferikus szerveken, főleg a vastagbélen és hólyagon görcsoldó (spasmolitikus) hatást mutat. A tachikardiás hatás és az antikolinerg hatóanyagokkal való terápiánál fellépő, a pupillaszélességre, könny-, nyál és gyomomedvelválasztásra kifejtett nem kívánt hatás közötti kedvező kapcsolat különösen fontos a hatóanyagok terápiás alkalmazásánál. A következő kísérletek azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületeknél ez a kapcsolat meglepően kedvező. A. Az antimuszkarin hatás funkciós szelektivitásának vizsgálata Az antimuszkarin tulajdonságú vegyületek gátolják a kívülről bevitt agonistáknak vagy a kolinerg idegvégződéseken szabaddá váló acetilkolinnak a hatását. A következőkben ismertetjük azokat a módszereket, amelyek a kardioszelektív antimuszkarin hatású vegyületek kiválasztására alkalmasak. „In vitro" szervpreparálások A disszociációs állandókat (KB értékek) a tengerimalac csípőbelén (ileum) és spontánul működő szívpitvarán in vitro határoztuk meg. Az ileumot eltávolítottuk, és szervfürdőben, Krebs-Henseleit oldatban inkubáltuk. Az összehúzódásokat a metakolin növekvő koncentrációjával úgy váltottuk ki, hogy az egész koncentráció - hatás görbét fel tudjuk venni. Ezután a metakolint az ileumból kimostuk, a vizsgálandó vegyületet az ileummal fél óra hosszat érintkezésben hagytuk, majd metakolinnal ismét felvettük a koncentráció - hatás görbét. A dózisarányból (DR), ami a koncentráció - hatás görbe eltolódásának a mértéke, Arunlakshana és Schild módszerével (Brit. J. Pharmakol. 14,48, 1959) számítottuk ki a disszociációs állandókat Elkülönített, spontánul működő jobb szívpitvaron a metakolin koncentrációfűggően csökkentette a szívverés szaporaságát. Antimuszkarin hatású vegyület a szívpitvaron ezt a hatást megszüntette. A szívpitvar muszkarin receptorain a disszociációs állandókat a fent leírtakkal azonos módon határoztuk meg. A két szöveten meghatározott disszociációs állandó összehasonlítása teszi lehetővé a kardioszelektív hatóanyagok azonosítását. A kapott eredményeket a III. táblázat tartalmazza. „In vivo" módszerek Az alkalmazott módszereknek az volt a céljuk, hogy az antimuszkarin hatás szelektivitását igazolják. Azokat a hatóanyagokat, amelyeket az in vitro vizsgálatok alapján kiválasztottunk, megvizsgáltuk. 1. M1-/M2-szelektivitásukra nézve, patkányon, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
