201923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és sóik, valamint ezen piperazin-származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 14,0 g hexametilén-tetramint adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatással forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 120 ml vízbe öntjük, a keveréket nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldatlal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 2:1 arányú keverékét használva. így 16,1 g metil-5-formil-2-metoxi-benzoátot kapunk, ezt diizo-propil-éterből átkristályosítva színtelen kristályok alakjában 14,0 g terméket kapunk, olvadáspontja 85 -86 'C. IR spektrum (KBr) cm*1: 1700,1680,1435,1265,1210,1010,820. (2) 13,6 g mctil-5-formil-2-metoxi-benzoátot 68 ml ctanolban feloldunk. Az oldathoz 24 ml, 4,0 g káliumhidroxidot tartalmazó vizes oldatot adunk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk. így kapjuk a kálium-5-formil-2-metoxi-benzoátot. (3) A (2) pont szerint előállított kálium-5-formil-2-metoxi-benzoátot 68 ml N,N-dimctil-formamidban szuszpcndáljuk. A szuszpenzióhoz -15 ‘C-on 9,1 g ctil-klór-karbonátot adunk. A rcakcióclegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd jeges hűtés közben 68 ml tömény vizes ammóniához adjuk. Az így kapott elegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd 136 ml vizet adunk hozzá. A kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, a termék 6,3 g 5-formil-2-metoxi-bcnzamid. Ezt kloroform/ctil-acctát keverék-oldószerből átkristályosítjuk, így színtelen kristályok alakjában 4,7 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 150-153 "C. IR spektrum (KBr) cm*1: 3400, 1700, 1660, 1580, 1435, 1260, 1205, 1020, 820. 8. referenciapélda (1) 3,92 g 3-dimctoxi-metil-benzocsavat és 2,22 g trictil-amint 40 ml mclilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz -30 cs -20 ‘C közöU 2,28 g etil-klór-karbonátot csepegtetünk. A rcakcióclegyet 30 percig ugyanezen hőmérsékleten keverjük, majd a keveréket -55 *C-ra lehűtjük és 5,00 g hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A keverék hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, a metilén-dikloridos fázist elkülönítjük, egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az elucns kloroform/metanol 30:1 arányú keveréke. így színtelen olajos termék alakjában4,13 g 3-dimctoxi-mctil-bcnzhidrazidot kapunk. IR spektrum (KBr) cm*1: 3300,2925,1630,1330,1100,1050,750 (2) 2,1 g 3-dimctoxi-mctil-bcnzhidrazidot és 12,7 g metil-orto-formiátot atmoszférikus nyomáson 24 órán át rcagáltatunk, miközben a képződött metanolt lcdcsztilláljuk. A feleslegben lévő metil-orto-formiálot csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az elucns n-hcxán/ctil-acctát 3 :1 arányú keveréke. így színtelen olajos termék alakjában 1,35 g 2-(3-dimctoxi-mctil-fcnil)-l,3,4-oxadiazolt kapunk. 15 HU IR spektrum (tisztán) cm*1: 2925,1360,1200,1100,1050,720. (3) 1,10 g 2-(3-dimetoxi-metil-fenil)-l,3,4-oxadiazolt 8.8 ml etil-acclálban feloldunk. Az oldathoz 8 ml vizet adunk, a keverék pH-értékét hígított sósavval 1,5-re beállítjuk és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakciókeveréket nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk, a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 740 mg 2-(3-formil-fcnil)-l,3,4-oxadiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 124-125 *C. IR spektrum (KBr) cm*1: 3150,1690,1190,1100,730. 9. referenciapélda 25 ml N,N-dimetil-formamidhoz 5,00 g 6-bróm-indolt adunk. Ehhez a keverékhez 1,12 g 60% tisztaságú nátrium-hidrid jelenlétében 4,37 g jódmcnlát adunk. Az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverve 5,67 g 6-bróm-l-metil-indolt kapunk. Ennek a vegyületnek 2,10 g mennyiségét 21 ml dietil-éterben feloldjuk. Az oldathoz -(45-40) 'C-on nitrogénatmoszférában 7,0 ml 1,5 M hexános n-butil-lítiumoldatot csepegtetünk. Az így kapott reakcióclegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd —(30— 20) 'C-on 1,46 g N J4-dimetil-formamidot adunk a reakciókeverékhez. A reakciókeveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. Ezután 30 ml vizet és 10 ml etilacctátot adunk a reakciókeverékhez és pH-értékét hígított sósavval 8,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, előbb vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfíával tisztítjuk, az cluens n-hcxán/ctil-acetát 10:1 arányú keveréke. így 1.09 g 6-formil-1 -metil-indolt kapunk mint halványbarna szilárd anyagot. IR spektrum (KBr) cm*1: 1670,1600,1300,1180,830,740. Hasonló módon állítjuk elő a következő vcgyülctct is: 7-formil-l-mctil-indol, olvadáspontja 79-80 'C. IR spektrum (KBr) cm*1: 1655,1290,1245,1090,995,795,775,730. 10. referencia példa 8,16 g 2,5 dimelil-bcnzotiazolt 50 ml széntctrakloridban feloldunk. Az oldathoz 8,9 g N-bróm-szukcinimidct és 82 mg bcnzoil-pcroxidot adunk. A keveréket 3 órán át visszafolyatással melegítjük, majd az így kapott oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrlctnck az oldószerét csökkentett nyomáson ledesztillálva kapjuk az 5-brőmmctil-2-mctil-bcnzoliazolL Ezt az anyagot 100 ml 50%os ecetsavban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 14,00 g hcxamctilén-tctramint adunk és a keveréket 1 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakcióelcgyct 200 ml vízzel keverj ük, a keveréket ctil-acctállal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkented nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot oszlop-kromatográfiával 923 B 16' 201 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
