201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

HU 201922 B

16

50 ml metanolban 10 ml 1 n nátrium-hidroxidhoz adunk és 15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Ezután a maradikhoz 50 ml vizet adunk, etil-éterrel mossuk, a vizes fázist hígított sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mos- 5

suk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot hexán-etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A termék 2,1 g cisz-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karbonsav színtelen kristályos anyag formájá- 10 ban, o.p.: 175-178‘C.

Elemanalízis a CuHnOjSCl képletű vegyületre:

számított: C% = 50,53, H% = 5,15;

mért C% = 50,69, H% = 5,07. 15

38. referenciapélda

1,0 g cisz-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-mctoxi-3,4- -dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karbonsavat 5 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 4 ml ecctsavanhidridet és 20 szobahőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot ctil-acetát-hexán clcgyből átkristályosítjuk. A termék 0,95 g 25 cisz-3-acctoxi-4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karfconsav színtelen kristályos anyag formájában, o.p.: 163-165 ‘C.

Elcmanalízis a Ci6H1906SC1 képletű vegyületre:

30

számított: C% = 51,27, H% = 5,11;

mért C% = 51,44, H% = 5,17.

39. referenciapélda 35

0,8 g cisz-3-acetoxi-4-(3-klór-propil)-7-mctoxi-3,4- -dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karbonsav, 0,27 g bcnzilamin és 6 ml N,N-dimclil-formamid keverékéhez 0,52 g dictil-foszfor-cianidot adunk, majd jéghűtés és keverés közben még 0,45 ml tricűl-amint adagolunk 40 hozzá. A reakciókeveréket ezután jéghűtés mellett 10 percig és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel, majd etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. A termék 0,57 g cisz-3-acctoxi-4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3,4- 45 dihidro-2H-1,5-benzoxaticpin-4-N-bcnzil-karboxamid

színtelen kristályos anyag formájában, etil-acetátból való álkristályosítás után, o.p.: 224-226 *C. Tömegspektrum: (m/e): 463,465 (M+)

Elemanalízis a CaHjsNOsSCl képletű vegyületre:

számított: C% = 59,54, H% = 5,65, N% = 3,02;

mért C% = 59,81, H% = 5,48, N% = 2,82.

1. példa

10 g mctil-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaüepin-4-karboxilátot, 9,8 g 3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilkloridot, 6,2 g vízmentes kálium-karbonátot, 3 g kálium-jodidot és 150 ml metil-etil-ketont visszafolyatás mellett 25 órán át melegítünk, majd lehűtjük, a szervetlen anyagot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet vákuumban bcpároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepárolj uk és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hexán : etil-acetát = 3 : 1). A termék mctil-7-metoxi-3-oxo-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilát, mennyisége metanolból való átkristályosítás után

2.1 g, o.p.: 110-112 ’C.

Elcmanalízis a C^Hjo^OjS képletű vegyületre:

számított: C% = 63,81, H% = 6,43, N% = 5,95;

mért C% = 63,50, H% = 6,37, N% = 5,71.

2-3. példa

Az 1. példa szerinti eljárást követve, metil-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát és egy helyettesített alkil-halogenid reagáltatásával a 2. táblázatban összefoglalt vegyülctckct állítjuk elő.

4. példa

1,7 g metil-4-(4-bróm-butil)-7-metoxi-3-oxo-3,4-di' hidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilát (13. referenciapélda), 1,37 g N-fcnil-piperazin, 0,7 g kálium-jodid,

1.2 vízmentes kálium-karbonát és 30 ml acetonitril keverékét visszafolyatás mellett 1,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, a szervetlen anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrlctet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A maradékhoz vizet adunk, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hexán-etil-acetát 2 : 1). A ter-2. táblázat

(1) általános képletű vegyüld

Pclda

száma

R1R2

X’

Elemanalízis- (hidroklorid)

(a zárójelben levő adatok számított értekek)

C H N

2.

7-CH30

(c) képletű csoport

fehér por,3/4 hidrát 60,20 60,30 (60,10) (6,50)

2,57

(2,70)

n

7-CH30

-<CH2)3N-CH2-C6H5

1

fehér por, 3/4 hidrát

ch3

56,03 6,34 (56,25) (6,25)

2,84

(2,90)

9