201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 HU 201 922 B 38 7. példa Subarachnoideális hemorrhage utáni agyi érgörcs könnyítése Vizsgálati eljárás A vizsgálatoknál 6 db 10-14 kg-os kutyát alkalmaztunk kísérleti állatként Altatással a ccrcbrovasculáris angiographia céljából polietilén kanült helyeztünk a jobb vertebrális artériába. A pcntabarbiturálial végzett altatás közben minden második másodpercben 2 x ccrebrovasculáris angiographiát végeztünk közvetlenül a 10 ml kontrasztanyag (jódamid-glutamin) beadagolása után iüntgenograph (MED1X-50 U) alkalmazásával. A subarachnoideális hcmorrhagc-t S ml friss, az alsó végtagból vett vérnek a cisterna magna-ba való adagolásával idéztük elő pentabarbituális altatás közben, két nappal a kanül behelyezése után. A ccrcbrovasculáris angiográfíás vizsgálatot a subarachnoideális hemorrhage előtt és 3,6 és 13 nappal utána végeztük és a basiláris artéria átmérőjét a röntgenképen határoztuk meg. A kutyákat 2 x 3-as csoportokba osztottuk, az egyiket kontrollként véve, a másiknak pedig 39. példa szerinti vegyülctet (monohidroklorid sója formájában) adagoltunk 30 mg/tesllömeg/kilogramm mennyiségben orálisan a subarachnoideális hemorrhage napján, 1 mg/tt/kg mennyiségben orálisan 13 napon át minden nap. Vizsgálati eredmények A baziláris artéria átmérőjét a subarachnoideális hemorrhage (sub. h.) előtt és a változását utána a 14. táblázatban foglaltuk össze. A kontroll csoportnál a ba- S ziláris artéria átmérője 40-60%-kal növekedett 3 és 6 nappal a sub. h. után, jelezve az agyi érgörcs megjelenését. Ugyanakkor a kezelt állatoknál az artéria átmérőnövekedése csekély, és jelentősen kisebb volt, mint akontroll állatoknál. 10 8. példa Veseműködésfokozása Vizsgálati eljárás A vizsgálatokhoz 9-14 kg-os normál vémyomású 15 kutyákat alkalmaztunk. Pcntobarbiturális altatás alatt laparotomiát végeztünk az abdominális középvonal mentén. A vese véráramának mérésére a bal vese-artériát szabaddá tettük, és elektromágneses áramlásmérőt helyeztünk el benne. Apolietilén csövctcllcnkcző irány- 20 ban, az abdominális aortához rögzítettük a vérnyomás mérésére. Az elektromágneses áramlásmérő-vezeték és a polietilén cső másik végét a bőr alatt, a nyak hátsó részén vezettük ki. Egy vagy több héttel a műtéti beavatkozás után vé- 25 gczlük kísérletünket az elaltatott kísérleti állatokon. 14. táblázat Csoport S ubararclino ideális Artéria 0 változás a hemorrhage előui Suharachnoidcális hemorrhage után (%) artéria 0 (mm) 3 nap után 6 nap után 13 nap után Kontroll csoport 1,47 ±0,02-38,3 ± 3,7-59 ±3,8-12,7 ± 9,9 Kezelt csoport 1,07 ±0,07*-2,7 ± 2,7**-20,7 ±12,0*-5 ± 5 *: p < 0,05 **: p < 0,01 A vese véráramát elektromágneses áramlásmérővel és a vérnyomást nyomásálalakílóval mértük. A pulzust a vérnyomás pulzus hullámával meghajtott technométer segítéségvel határoztuk meg. A vizsgálandó vegy ületet (39. példa szerinti vcgyülct monoklórhidrálja) orálisan adagoltuk és az egyes adagolások között min. három nap szünetet tartottunk. Vizsgálati eredmények Amikor kontrollként (7 esetben) 10 mg/kg mennyiségben orálisan laktózt adagoltunk a kísérleti állatoknak sem a vérnyomásban, sem a pulzusban és a vese véráramában nem következett be változás. Három vagy 10 mg/kg mennyiségben adagolt vizsgálandó vegyület esetében a vérnyomás gyengén csökkent, a dózistól függő mértékben, míg a pulzus nem változott A vese vérárama azonban jelentősen növekedett, a max. növekedés értéke 23 és 43% volt, és a hatás 7 órán át volt megfigyelhető. A kísérleti eredményeket a 15. táblázatban foglaltuk össze. Készítmény-előállítási példák A találmány szerinti (I) általános képlctű vcgyUlctckct például ischémiás szívmcgbclcgcdésck kezelésére alkalmazhatjuk, például a következő készítmények formáéban. 1. Tablcttakészítmény 1) Mctil-cisz-3-hidroxi-7-mctoxi-4--[3-(4-fcni!-pipcrazin- 1-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,4-bcnzoxaliepin-4-karboxiláthidroklorid 10 g 2) Laktóz 90 g 3) Kukoricakeményítő 29 g 4) Magnézium-szlcarát lg 1000 db tablettára 130 g Az 1), 2) és a 3)-as összetevőből 17 g-ot összekeverünk és 7 g 3)-as alkotóval granulátumot készítünk, majd hozzáadjuk az 5 g 3)-as alkotóból és a 4)-es alkotóból készített keveréket és a kapott anyagból tablctlázó gépen 7 mm átmérőjű, egyenként 10 mg fűtőanyagot tartalmazó tablettát sajtolunk. 15. táblázat Dózis Vizsgálatok (mg/kg) száma Maximumok változása 2-3 órával az adagolás után (orális) Szisztémás Pulzus vérnyomás Vcse-véráramnyomás 3 3-6,6 ±4,0 +2,8 ±3,7 +23,2 ±9,4 10 3-11,3 ±0,9 +3,8 ±5,9 +46,1 ±8,0 30 35 55 60 65 20
