201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 201 922 B 24 savanhidridet és a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezután jeges vízre öntjük, etil-aceiáltal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. A tennék 0,66 g cisz-3-acctoxi-4- -acctoxi-metil-7-metoxi-4-(2-dictil-amino-etil)-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin színtelen olaj formájában. Hidroklorid-sója etanol-etil-étcr elcgyéből való átkristályosflás után fehér kristályos anyag, op.: 177-179 *C. Elemanalízis a CaiHuNQtS.HCl. 1/5H20 képletű vegy U- letre: számított: C% - 54,19, H% = 7,01, N% = 3,06; mért C% = 54,27, H% = 7,05, N% = 3,06. 28. példa A 27. példa szerint eljárva, a 12. példában nyert vegyülctct acctilezzük, amikoris metil-cisz-3-acetoxi-7- metoxi-4-[3-.(4-fcnil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot nyerünk, amely etil-acetát-n-hexán elegyből álkristályosítva színtelen kristályos anyag (szerkezetét röntgendiffrakciós vizsgálat igazolja), op.: 168-170 *C. Elemanalízis a C^H^N^S képletű vegyületre: számított: C% = 63,01, H% = 6,66, N% = 5,44; mért C% = 63,01, H% = 6,69, N% = 5.40. 29. példa A 24. példa szerint eljárva, a 12. példában nyert vegyületet lítium-alumínium-hidriddcl redukálva cisz•4-hidroxi-mctil-7-mctoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-3-olt állítunk elő, amelyet etil-acctátból átkristályosítással tisztítunk, op.: 163—165 'C. Elcmanalízis a C^H^N^S képletű vegyületre: számítou: C% = 64,84, H% = 7,25, N% = 6,30; mért C% = 64,76, H% = 731, N% = 6,39. 30. példa 5 ml metanolban feloldunk 160 mg metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4- -dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilátot (12. példa), majd hozzáadunk 3 ml 1 n nátrium-hidroxidot és az oldatot 60 *C-on 1 órán át keveijiik. Ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz 5 ml vizet adunk, a pH értékét 1 n sósavval 3-4 közé beállítjuk, majd a keveréket lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, ícctonnal mossuk, szárítjuk. A termék 0,13 g cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4- -dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karbonsav, op.: 250- 260 *C (bomlik). Elemanalízis a CmHjoN^SJ^O képletű vegyületre: számított: C% * 60,48, K% = 6,77, N% = 5,88; mért C% ■ 6037, H% = 6,73, N% = 5,66. 31. példa 5 ml N,N-dimctil-formamidban 0,3 g metil-cisz-3- -hidroxi-7-metoxÍ-4-[3-(4-fenil-pipcrazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxaUcpin-4-karboxilátot oldunk és hozzáadunk 0,08 g fcnil-izocianálot és 0,1 ml trietil-amint, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (n-hexán: etil-acetát = = 3:1 — 1:1). [Rf (3:1): 0,36] Az eluátumokat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, a termék 0,4 g metil-cisz-7-metoxi-3-(fenil-karbamoil- - oxi)-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro- - 2H-l,5-benzoxati- epin-4-karboxilát színtelen olaj formájában, amelyet etanolos sósav adagolásával 0,3 g hidroklorid-sóvá alakítunk. Elcmanalízis a C32H37N306S.2HC1.1/2H20 képletű vegyületre: számítou: C% = 57,05, H% = 5,99, N% = 6,23; mért C% = 56,78, H% = 5,96, N% = 6,37. 32. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint metil-3-oxo-3,4- -dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilátot (24. refcrcnciapélda) 3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propil-kloriddal rcagáltatunk. A kapott termék metil-3-oxo-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilát hidroklorid sója formájában, amelyet metanolból átkristályosítunk, op.: 176-178 *C. Elemanalízis a CwH2gN204S.HCl.l/2H20 képletű vegyületrc: számított: C% = 59,67, H% = 6,26, N% = 5,80; mért C% = 59,49, H% = 6,33, N% = 5,79. 33. példa A12. példában leírt eljárás szerint metil-3-oxo-[3-(4- -fcnil-piperazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxaticpin-4-karboxilát-hidrokloridot nátrium-bór-hidriddcl redukálunk, a terméket szűréssel elválasztjuk és kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, hexán-etil-acelát-mctanol 10:10: 1). A cisz- illetve transz- vegyületct az első illetve a második eluátum tartalmazza. Mctil-cisz-3-hidroxi-4-[3-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilát-dihidroklorid, metanolból átkristályosítva, színtelen kristályos anyag formájában, op.: 196-198 *C. Elemanalízis a C^HjoN^S^HCI képletű vegyületre: számított: C% = 55,92, H% = 6,26, N% = 5,43; mért C% = 55,73, H% = 6,15, N% = 5,51. Mctil-transz-3-hidroxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxilát-dihidroklorid, fehér amorf por formájában. Elcmanalízis a C*H3oN20«S.2HCl. 1/3H20 képletű vegyületre: számított: C% = 55,28, H% = 6,31, N% = 5,37; mért C% = 55,29, H% = 6,49, N% = 5,11. 34. példp 3 ml etanolban 0,12 g cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3- -(4-fcnil-pipcrazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5- -bcnzoxalicpin-4-karbonsavat (30. példa) oldunk, hozzáadunk 50 mg dictil-szulfátot és 100 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a keveréket 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük, etil-acctáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (hexán-etil-acetát 1:1). A termék 50 mg etil-cisz-3-hidroxi-7-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
