201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 201922 B 26 -metoxi-4-[3-(fcnil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilát színtelen olaj formájában, amelyet fehér amorf por alakú hidroklorid sójává alakítunk. Elemanalízis a C26H34N2OSS.2HCI.I/4H2O képletül ve- 5 gyületre: számított: C% = 55,36, H% = 6,52, N% = 4,97; mért C% = 55,30, H% = 6,64, N%=4,94. 10 35-36. példák A 4. példánál leírtak szerint az 5. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő a 12. referencia példában nyert anyagok felhasználásával. 15 37-38. példák A12. példában leírt eljárás szerint a 35. és 36. példákban előállított vcgyülclck redukálásával a 6. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő. 20 39. példa 14 g metil-cisz-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot (26. referenciapélda) 9 g fcnil-piperazinnal, 9,0 g vízmentes kálium-karbonáttal, 0,5 g kálium-jodiddal és 100 ml acetonitrillcí visszafolyatás mellett 20 órán át melegítünk, majd a keveréket lehűtjük, a szervetlen anyagot szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hexán-etil-acetát-metanol 10:10:1), a kapott anyagot hidroklorid sója formájában kristályosítjuk ki. A termék metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilát-hidro- klorid. Kitermelés 8,0 g. A terméket 50%-os etanolból átkristályosítva színtelen kristályos anyag formájában mctil-cisz-3-hidroxi-7- -mctoxi-4-[3-(4-fcnil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxiíát-monohidroklorid színtelen kristályos anyag formájában, op.: 154— 155 *C (mikro op. meghatározó berendezésen mérve, Yanagitomo-féle készülék), 132 *C (bomlik) (The Pharmacopoeia of Japan szerinti eljárással meghatározva). Elcmanalízis a C2jH32N2OjS.HCl.2H2O képletű vegyülctre: számított: C% = 55,09, H% = 6,84, N% = 5,14; mért C% = 55,46, H% = 6,77, N% = 5,09. 5. táblázat (1) általános képletű vegyülct Példa Ri, R2 X* Olvadáspont (°C) Elcmanalízis adatok hidroklorid sóra Tomcgspcktrum száma (a zárójelben levő adatok számított értekek) C H N m/e 35. 7-CH3O (p) képletű csoport szabad C26H26N206S.1/2H20 bázis 60,95 6,30 5,48 500 (M*) 133-135 (61,279) (6,53) (5,50) 36. 7-CH30 (q) képletű csoport olajos anyag 484 (M*) 6. táblázat (2) általános képletű vcgyülelek Példa száma Ri.Rz X’ konfiguráció Hidroklorid Op. (*C) Elcmanalízis adatok hidroklorid-sóra a (a zárójelben lévő adatok számítón értekek) C H N 37a 7-CH3O (p) képletű csoport cisz por C26H34N205S.2HC1 5456 6,29 5,05 (54,26) (6,30) (4,87) 37b 7-CH3O (p) képletű csoport transz por C26H34N206S.2HC1.1/2H20 53,67 6,34 4,68 (53,42) (6,38) (4,79) 38a 7-CH3O (q) képletű csoport cisz por C26H34N20jS.2H 54,07 6,61 4,76 (54,07) (6,63) (4.85) 38b 7-CH3O (q) képletű csoport transz por C26H34N2OSS.2HCI.3/4H2O 54,40 6,41 4,84 (54,49) (6,60) (4.89) 14
