201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

21

HU 201922 B

22

4. táblázat folytatása

Példa RÍ, R2 X' konfiguráció Hidroklorid Elemanalízis adatok hidroklorid-sőra

száma Op. (*C) C H N

(a zárójelben lévő adatok számított értekek)

22 7-CH30 (j) képletű csoport cisz+transz por

C20H35NO7S.HCl.H2O 56,01 6,82 2,30

(55,76) (6,84) (2,50)

22 7-CH30 (j) képletű csoport cisz+transz por

C26H35NO7S.HCl.H2O 56,01 6,82 2,30

(55,76) (6,84) (2,50)

23. példa

0,1 g nátrium-bór-hidridet 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk csepegtetve, keverés közben 0,19 g ccetsavat és 0,5 g mctil-cisz-3-hidroxi-7-mctoxi-4-[2-oxo-2-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-clil]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot (21. referenciapélda) és a rcakciókevcrékct visszafolyatás mellett 20 órán át melegítjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk, majd clil-acctáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hcxán-etil-acctát 1:1). A termék mclil-cisz-3-hidroxi-7-mcloxi-4-[2-(4- -íenil-pipcrazin-l-il)ctil]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát, amelyet fehér por formájú hidroklorid sóvá alakítunk.

Elemanalízis a C24H30N2O5S.2HC1.1/4H2O képletű vegyülctrc:

számított: C% = 53,77, H% = 6,11, N% = 5,23;

mért C% = 53,67, H% = 6,19, N% = 5,35.

24. példa

0,24 g lítium-alumínium-hidrid és 50 ml etil-éter keverékéhez 0,7 g mclil-cisz-3-hidroxi-7-mctoxi-4-[2- -oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-ctil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilátot (21. rcfcrcnciapélda) adunk, majd visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük. Ezután a rcakciókevcrékct lehűtjük, hozzáadunk 0,25 ml vizet és 30 percig keverjük. Ezután a kiváló csapadékkot leszűrjük, etil-acctáttal mossuk, a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük, csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot ctil-acctálból álkristályosítjuk. A termék 0,5 g cisz-4-hidroxi-mctil-7-mctoxi-4- -[2-(3-fcnil-pipcrazin-l-il)-etiI]-3,4-dihidro-2H-l,5- -bcn-zoxatiepin-3-ol színtelen kristályos anyag formájában, op.: 153-156*C.

Elcmanalízis a C23H3oN204S képletű vcgyülclre:-mctil)-7-mctt)xi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-3- -olt nyerünk.

IR-spektrum (tiszta) cm'1: 3400 NMR-spektrum (CDC13)8: 1,00 ppm (6H, tripled, 2CH3), 1,75 (2H, m), 2,45 (6H, m), 3,58 (3H, szingulett, OCHj), 3,60 (2H, kettős dublctt, CH2OH), 3,90 (2H, szingulett, -O-CH2-C-OH).

26. példa

0,8 g 4-(l,3-dioxolán-l-il)-ctil-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-3-ont (22. referenciapélda) 20 ml metanolban oldunk és kis részletekben, keverés közben nátrium-bór-hidridet adagolunk hozzá. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján akiindulási anyagnak megfelelő folt eltűnik, a reakciókcvcrékhez 1 n nálrium-hidroxid oldatot adunk, majd elil-acetállal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, az oldószert clpárologtatjuk és a maradékhoz 5 ml dioxánt, 2 ml vizet és 40 mg p-toluolszulfonsavat adagolunk és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, etil-acctáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékhoz 10 ml acctonitrilt, 400 ml 4-fcnil-pipcrazint adunk és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután 200 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 5 ml metanolt adagolunk, majd 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n nátrium-hidroxidot adagolunk és a rcakciókevcrékct etil-acctáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hcxán-ctil-acctát-metanol = 10:10: 1). A termék 200 mg 7-metoxi-4-[3-(4- -fcnil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-ol, amelyet fehér por formájú hidroklorid sójává alakítunk.

Elcmanalízis a CbHjqNíOjS^HCI 1/2H20 képletű vcgyülclre:

20

25

30

35

40

45

50

55

számított: C% = 64,16, H% = 7,02, N% = 6,51

mért C% = 64,30, H% = 7,10, N% = 6,48.

60

25. példa

A 24. példában leírt eljárás szerint metil-7-mctoxi-cisz-4-dictil-karbamoil-mclil-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilálbó! (20. referenciapélda) kiindulva cisz-4-(2-dielil-amino-ctil)-4-(hidroxi- 65

számított: C%* 55,63, H% = 6,70, N% = 5,64;

mért C% = 55,73, H% = 6,61, N% = 5,64.

27. példa

0,7 g cisz-4-(2-dictil-amino-ctil)-4-hidroxi-mctil-7- -mctoxi-3,4-dihidro-2H-15-bcnzoxaticpin-3-olt (25. példa) 10 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 6 ml ecct-12