201921. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6-acil-forszkolin-származékok előállítására
7 HU 201 921 B 8 toxi-, morfolino-acetoxi-, (4-hidroxi-piperidino)-acctoxi-, dipropil-amino-acetoxi-, 2-(elil-amino)-propioniloxi-, tio-morfolino-acetoxi-, 2-morfolino-propioniloxi-, izopropil-amino-acetoxi-, 2-(dimetil-amino)-propioniloxi-, tcrc-butil-amino-acetoxi-, 3-(dimetil-amino)-propioniloxi-, (4-metil-pipcrazino)-acetoxi-, 2-(dimetil-amino)-butiril-oxi-, 3-(dimetil-amino-butiriloxi-, 4- -(dimetil-amino)-butiriloxi-, glikoloiloxi-, 2,3-dihidroxi-propioniloxi-, tioglikoloiloxi-, hcmiszukciniloxi-, hemiglutaroiloxi-, gliciloxi-, 2-amino-propioniloxi-, 3- -amino-propioniloxi-, 2-(metil-amino)-butiriloxi-, nikotinoiloxi-, furoiloxi-, hisztidiloxi- és liziloxicsoport; szililoxi-csoport, így trimetil-szililoxi-, terc-butil-difenil-szililoxi- és terc-butil-dimetil-szililoxi-csoport; helyettesített alkoxicsoport, így (2-metoxi-etoxi)-metoxi-, metoxi-, metil-tio-metoxi-, metoxi-metoxi- és bcnziloxicsopoit és helyettesített alkoxi-karboniloxi-csoport így benziloxi-karboniloxi és terc-butoxi-karboniloxi-esoport. R1 jelentése acetil-, propionil, butiril-, dimctil-amino-acelil-, dietil-amino-acetil-, morfolino-acetil-, piperidino-acetil-, dipropil-amino-acctil-, 2-(dimetil-amino)-propionil-, 3-(dimctil-amino)-propionil-, 3-(dietil-amino)- propionil-, 2-morfolino-propionil-, 3-piperidino-propionil-, 4-(dimetil-amino)-butiril-, 2-(dimetil-amino)-butiril-, 3-(dietil-amino)-butiril-, 4-morfolino-butiril-, 3-piperidino-butiril-, 3-(dimctil-amino)-pentanoil-, 4-(dietil-amino)-pcntanoil-, 2-piperidino-hexanoil-, 3-morfolino-hexanoil-csoport. A 2-3 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport R3 jelentésében például vinil- vagy etilcsoport. A (2) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következőket: 7-dezacetil-7-(dimctil-amino-acetil)-forszkolin, 7-dezacelil-7-(piperidino-acetil)-forszkoI in, 7-dczacctil-7- -[2-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin, 7-dezacetil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil)]-forszkolin,7-dezacetil-7-(2-morfolino-propionil)-forszkolin, 7-dezacctil-7- -[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-7-(dimetil-amino-acetil)-forszkolin, 7- -dezacetil-14,15-dihidro-7-[3-(dimetil-amino)-propio nil]-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-7-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-7-(2-morfolino-propionil)-forszkolin, 1-acetil-forszkolin, l-(terc-butil-dimetil-szilil)-forszkolin, 1-benzoil-forszkolin, 1-benzil-forszkolin, 1-metil-forszkolin, l-(trimelil-szilil)-forszkolin, 1- -(terc-butil-difenil-szilil)-forszkolin, l-(2-metoxi-etoxi-metil)-forszkolin, l-(metil-tio-metil)-forszkolin, 1- -(mctoxi-metil)-forszkolin, l-(benziloxi-karbonil)-forszkolin, l-(terc-butoxi-karbonU)-forszkolin, 1-acetil-7-dezacetil-7-propionil-forszkolin, l-(terc-butil-dimetil-szilil-7-butiril-7-dezacetil-forszkolin, 1 -benzoil-14,15-dihidroforszkolin, 14,15-dihidro-1 -(trimetil-szilil)-forszkolin, l-metoxi-14,15-dihidro-7-dezacetil-7- -propionil-forszkolin. Az eljárásban, ha oldószert nem alkalmazunk, a (2) általános képletű vegyületet legalább 100 'C, előnyösen 130-300 ‘C hőmérsékletre melegítjük, különösen előnyösen 150-250 *C hőmérsékletre. Oldószer alkalmazása esetén a reakcióhőmérséklct legalább mintegy 50 ‘C, előnyösen mintegy 70 ”C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. Bár a melegítés ideje a hőmérséklettől függ, a melegítést általában legalább 1 percig, előnyösen 5 perc és 10 óra közötti ideig, különösen előnyösen 15 perc és 60 perc közötti ideig folytatjuk le oldószer alkalmazása nélkül és 3-8 órán át folytatjuk le oldószer alkalmazásával. A (2) általános képletű vegyület melegítésének módját nem korlátozzuk különösen, a vegyületet melegíthetjük közvetlenül vagy pedig oldószerben. Ha a vegyületet közvetlenül melegítjük, az átrendeződés előnyösen olvadt állapotban megy végbe. Ha oldószert alkalmazunk a melegítés során, az oldószer lehet olyan, amely a (2) általános képletű vegyületet oldja, illetve amelyben ez a vegyület oldhatatlan, és az oldószer előnyösen vízmentes oldószer, hogy hidrolízis okozta dezacileződés ne menjen végbe. Előnyös vízmentes oldószerek például az N,N-dimetil-formamid, a dimclil-szulfoxid, a szulfolán, az l-metil-2-pirrolidinon, az 1,1,2,2-tetraklór-etán, a nitrobenzol, a klórbenzol, a folyékony paraffin, az 1,1,2,2-tetraklór-etilén, az oktil-acctát, a diglim, a triglim, az ecetsav, a piridin, az acetonitril, a trietil-amin és a butironitril. A reakció befejeződése után a rcakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a 6-acil-7-dizacetil-forszkolin-származékot átkristályosítással nyerjük ki. 2-1. példa 7-Dezacetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin előállítása 29,05 g 7-dezacetil-7-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolint 160 *C hőmérsékleten melegítünk, 10 percig olvadt állapotban keverünk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott rcakcióelegyet diklórmetán/metil-etil-keton elegyéből álkristályosítjuk, így 14,71 g 7-dezacctil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolint kapunk. Az átkristályosítás anyalúgját bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így további 9,64 g 7-dezacetil-6-[4-(dimetil- - amino)-butiril]-forszkolint kapunk (összes kitermelés 84%). IR (KBr) y: 3150,1730,1710 cm1. 2-2. példa 7-Dezacetil-6- [4-(dimetil-amino)-butiril] - forszkolin előállítása 49 mg 7-dezacetil-7-[4-(dimetil-amino)-butiril]- - forszkolint 140 °C hőmérsékletre melegítünk. Bár a vegyület olvadáspontja 140 *C felett van, a vegyület rövid ideig tartó melegítés hatására megolvad. Egy óra elteltével a melegítést leállítjuk, így 35 mg 7-dezacelil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolint kapunk (kitermelés 71%). 2-3. példa 7-Dezacetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin előállítása 1,00 g 7-dezacetil-7-[4-(dimetil-amino)-butiril]forszkolin és 15 ml N^í-dimetil-formamid elegyet 150 *C hőmérsékleten melegítjük keverés közben. Egy óra elteltével a reakciót leállítjuk, így 720 mg 7-dezacetil-6-[4-(dimctil-amino)-butiril]-forszkolint kapunk (kitermelés 72%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
