201921. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6-acil-forszkolin-származékok előállítására
9 HU 201 921 B 10 2-4. példa 7-Dezacetil-6-[3-(dimclil-amino)-propionil]-forszkolin előállítása 40,10 g 7-dczacetü-7-[3-(dimetil-amino)-propionil] - -forszkolint 150 °C hőmérsékleten melegítünk és 10 percig olvadt állapotban keverünk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és feloldjuk 500 ml diklór-metánban. A kapott oldatba jéghűtés közben dimetil-amin-gázt vezetünk be. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel mossuk, így 19,8 g 7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint kapunk (kitermelés 49%). A mosás anyalúgját bcpároljuk, így 23,41 g visszamaradó anyagot kapunk, amelyet az_ előzőekben leírt átrendeződési reakciónak vetünk alá. így további 9,71 g 7-dczacctil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint kapunk (összes kitermelés 74%). 2-5. példa 7-Dczacetil-6-(pipcridino-acclil)-forszkolin előállítása 145 mg 7-dezacctil-7-(pipcridino-acclil)-forszkolint 180 ‘C hőmérsékletre melegítünk és 30 percig olvadt állapotban hagyunk állni. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és hcxán/ctil-acctát elegyéből átkristályosítjuk, így 83 mg 7-dczacctil-6-(pipcridino-acctil)-forszkolint kapunk (kitermelés 57%). 2-6. példa 6- Acctil-7-dczacetil-forszkolin előállítása 120 mg forszkolint 240 ”C hőmérsékletre melegítünk és 5 percig olvadt állapotban hagyunk állni. A rcakcióelegyet lehűtjük és hcxán/kloroform elegyéből átkristályosítjuk. így 56 mg 6-acetil-7-dczacelil-forszkolint kapunk (kitermelés 47%). 2- 7. példa 7- Dezacetil-l ,6-diacctil-forszkolin előállítása 145 mg 1-acetil-forszkolint 240 °C hőmérsékletre melegítünk és olvadt állapotban hagyunk állni. 5 perc elteltével a reakciót leállítjuk, így 7-dezacetil-1,6-diacetil-forszkolint kapunk. 3- 1. példa 7-Dezacetil-6-[3-(dimctil-amino)-propionil]-forszkolin előállítása 297 mg 7-dczacetil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint és 20 ml acclonitrilt összekeverünk és melegítés közben visszafolyatás közben forralunk (81,6 *C). 4 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kapott oldathoz 2 ml 50%os vizes dimetil-amin-oldalot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. így kapjuk a 7-dezacctil-6-[3-(dimcül-amino)-propioni!]-forszkolinl_ 3-2. példa 1,12 g 7-dezacetil-7-[3-(dimcül-amino)-propionil]-forszkolint és 30 ml ecetsavat összekeverünk és viszszafolyatás közben forralunk (118 *C) egy órán át keverés közben. így kapjuk a 7-dczacctil-6-[3-(dimelil-amino)-propionil] -forszkolint. 3-3. példa 1,02 g 7-dczacctil-7-[3-(dimctil-amino)-propionil]--forszkolint és 20 ml piridint összekeverünk és visszafolyatás közben forralunk (115 *C) 30 percen át keverés közben. így kapjuk a 7-dczacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil] -forszkolint. 3-4. példa 394 mg 7-dezacctil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint és 10 ml 1,1,2,2-tetraklór-etántösszckéverünk és 22 órán át 130 *C hőmérsékleten keverünk. így kapjuk a 7-dczacctil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint. 3-5. példa 7-Dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15- -dihidroforszkolin előállítása 101 mg 7-dezacetil-7-[3-(dimctil-amino)-propionil]- 14,15-dihidroforszkolin és 10 ml acctonitril clcgyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióclegyet lehűtjük, hozzáadunk 0,20 ml 50%-os vizes dimctil-amin-oldatot és 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. így kapjuk a 7-dezacetil-6-[3-(dimctil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolint. 2. referenciapélda 7-Dczacctil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15- -dihidroforszkolin-hidroklorid előállítása 1,00 g 7-dczacctil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin, 26 mg 5%-os, szénre felvitt palládium katalizátor és 20 ml metanol elegyét hidrogén-atmoszférában keverjük szobahőmérsékleten 2 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet a katalizátor eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így olajos anyag marad vissza. A visszamaradó anyagot 5 ml diklór-metánnal hígítjuk és hozzáadunk 0,6 ml, dioxánban készített 4 n sósav-oldatot. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 339 mg 7-dczacetil-7-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolin-hidrokloridot kapunk (kitermelés 31%). op.: 260-261 'C (bomlás). IR (Nujol) y : 3230,2720,1735,1710, cm1. MS m/z (relatív intenzitás): 469 (M+ szabad bázis, 6), 159(11), 118(41), 116(12),86(16),84 (25),71 (11), 69(11), 58(100), 57(16), 55(16). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 6-acil-forszkolinszármazékok - a képletben R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, R2 jelentése 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amely az alábbi csoportokkal van - a nitrogénatomon keresztül-helyettesítve: di(l—4 szénatomos-alkil)-amino-, morfolino-, piperidino-c söpört, R3 jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) a (II) általános képletű 6-acil-7-dezacetil-forszkolin-származékot - a képletben R2 és R3 jelentése a megadott - acilczőszerrel reagáltatjuk és így a hidroxilcsoportot az 1-es és 7-es helyzetben acilezzük, majd az 1-es helyzetben lévő acilcsoportot szolvolízissel eltávolítjuk, vagy aj) a (III) általános képletű l,6,7-triacil-7-dezacclilforszkolin-származékbó! - a képletben R\ R2 és R3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
