201920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-/1/-benzopirán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201 920 B 8 kívánt esetben sebességszabályozó rétegből, amely arra szolgál, hogy a kezelendő bőrfelületre kerülő hatóanyag mennyiségét szabályozza és hosszabb időszakra beállítsa az előre meghatározott hatóanyagmennyiségeket, és a pólyának a bőrre rögzítésére alkalmas eszközből állnak. A beadandó hatóanyag mennyisége függ a melegvérű fajtától, a testsúlytól, a kortól, az egyén állapotától és a beadás módjától. Az egységadag körülbelül 50-70 kg tömegű emlős számára körülbelül 15 mg és 200 mg hatóanyagmenynyiség között változhat naponta. A következő példákban a találmány szerinti eljárást részletesen is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírtakra. A hőmérsékleti értékeket "C-ban adjuk meg. Ha másként nem jelezzük, minden bepárlást csökkentett nyomáson - előnyösen kb. 20 és 132 kPa értéken - végzünk. Hacsak mást nem említünk, egy alkil - (pl. propilj-csoport az n-alkil-(pl. n-propil)-csoportot jelenti. 1. példa 6.4 g 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-on, 30 ml dipropil-amin, 0,5 ml trifluor-ecetsav és 200 ml toluol elegyét visszafolyatás közben melegítjük Dean- Stark készülékben 3 óra hosszat. Az oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot hozzáadjuk 7 g nátrium-cianobórhidrid 160 ml etanol és 40 ml ecetsav elcgyével készített oldatához. Az oldószer nagyobb részét 15 perc múlva eltávolítjuk vákuumban és a maradékot 6 normál hidrogén-klorid-oldatban oldjuk, majd éterrel mossuk. A vizes réteget meglúgosítjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 5-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-[l]-benzopirán-3-amint kapunk, amelyet etanolos hidrogénklorid-oldattal kezelünk és így 5-metoxi-3,4-dihidro-N ,N-dipropil-2H- [ 1 ] -bcnzopirán-3-amin-hidrokloridhoz jutunk. Op.: 219-221 ”C. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 36.4 g 5-metoxi-2H-[l]-benzopirán 300 ml aceton és 100 ml víz elegyével készített oldatához erőteljes keverés közben hozzáadunk 29 g N-bróm-szukcinimidet adagonként, 5 perc leforgása alatt A reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána vízzel hígítjuk é* a terméket éterrel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kristályos maradékot éter/hexán-eleggyel trituráljuk és így transz-3-bróm-4-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopiránt kapunk. 5,0 g nátrium-hidrid 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójáhac jcísveiés közben cseppenként hozzáadjuk 13 g trájl6-3-bróm4-hidroxi-5- -metoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-befeopirán 150 fid száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána filtercel-en szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 150 ml toluolban oldjuk, 1,0 g vízmentes cink-jodidot adunk az oldathoz és 15 percig visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet 120 g szilikagélen szűrjük és az eluálást metilén-kloriddal végezzük. Ily módon 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-ont (5-metoxi-kroman-3-ont) kapunk olaj alakjában. 2. példa a) 5,5 g 5-mctoxi-N,N-diporpil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopirán-3-amin és 3,9 g dibenzoil-D-borkősav 65 ml metil-etil-ketonnal készített elegyét melegítjük és utána szobahőmérsékletre hűtjük. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük és háromszor átkristályosítjuk metil-etil-ketonból. A keletkező anyagot szabad bázissá alakítjuk - nátrium-hidroxiddal és dietil-éterrcl és így balraforgató (-)-5-metoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopirán-3-amint kapunk. [alfajg15 = -74,79*. Ezt a vegyületet ezután etanolos sósavval átalakítjuk (-)-5-metoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-(l)-benzopirán-3-amin-hidrokloriddá. [álfáig23 = -21,79” (metanol), Op.: 144-146 °C b) Dibenzoil-L-borkősavat használunk és így jobbraforgató (+)-5-metoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-[l]-bcnzopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk, amely az aktívabb enantiomer. [álfáig25 = +19,59” (metanol), Op.: 144-146 ”C. 3. példa a) 8,55 ml difenil-foszfin 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 22 ml 2,2 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot 0”-on. A keletkező oldathoz hozzáadunk 7,3 g 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-amint kis mennyiségű tetrahidrofuránban oldva és a reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk és a terméket 3 normál hidrogénklorid-oldattal extraháljuk. A vizes réteget éterrel mossuk, nálrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig acetonitril/éter-elcgyben oldjuk. Az oldatot megsavanyítjuk 3 normál etanolos hidrogénklorid-oldattal és így 5-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H[ 1 ]-benzopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk. Op: 206-210 ”C. b) Az előzőekben leírt módszert használjuk és a (-)-5-metoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopirán-3-amint (-)-5-hidroxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopirán-3-amin-hidrokloriddá alakítjuk. [álfáig25 = -24,84* (metanol), Op: 224-227 ”C. c) Hasonló módon kapjuk az aktívabb enantiomert, a (+)-5-hidroxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopirán-3-amin-hidrokloridot, amely a jobbraforgató enantiomer. [álfáig25 = +23,27” (metanol). Op.: 225-228 ”C. 4. példa a) 55 mg nátrium-hidrid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 290 mg 5-hidroxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-[l]-bcnzopirán-3- -aminL Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk és utána hozzáadunk 180 mg etil-jodidot, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A terméket éterrel extraháljuk, a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
