201920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-/1/-benzopirán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201 920 B 10 és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben felvesszük és 6 normál etanolos hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. Ily módon 5-etoxi-NJSf-dipropil-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk. 5 Op.: 135-137 *C. b) Az előzőekben leírt módszert használjuk és a (-)-5-hidroxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopirán-3-amint (-)-5-etoxi-NJM-dipropil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopirán-3-amin-hidrokloriddá alakítjuk. 10 [alfaJs25 = -32,88’ (metanol), Op.: 149-150 °C. c) Hasonló módon kapjuk az aktívabb jobbraforgató enantiomert, a (+)-5-etoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H- [ 1 ]-benzopirán-3-amin-hidrokloridot. 15 [álfák25 = 31,91’ (metanol), Op.: 148-149 ’C. 5. példa 4,2 g 3,4-dihidro-2H-[l]-bcnzopirán-3-amin, 12,9 g 20 nátrium-karbonát-monohidrát, 21 ml -npropil-jodid 40 ml toluol és 40 ml víz elegyével készített elegyet visszafolyatás közben melegítjük és keverjük 3 napig. A szerves réteget szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben oldjuk és etanolos 25 hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. Ily módon 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-metoxi-2H- [ 1 ] -bcnzopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk. Op.: 219-221 *C. 30 6. példa 92 g 5-ctoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-on 900 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 97,5 g (132 ml) di-n-propil-amint és 220 mg diklór-ecetsavat. Az oldatot visszafolyatás közben melegítjük és a kép- 35 ződött vizet Dean-Stark csapdában összegyűjtjük. A visszafolyatás közbeni melegítést éjszakán át folytatjuk és az oldószert lepároljuk, így olajat kapunk, amely NMR vizsgálat szerint enamin kettős kötésű izomerek, így az N,N-dipropil-5-etoxi-2H-[l]benzopirán-3-amin 40 és az N,N-dipropil-5-etoxi-4H-[l]-benzopirán-3-amin izomerek elegye. Ezt a nyersanyagot változatlan alakban használjuk a redukcióban. 129 aminelegy 308 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadjuk 32,6 g nátrium-cianobórhidrid 45 308 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az egyesített oldatokat 5‘-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 308 ml ecetsavat és közben a hőmérsékletet 5° alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és az oldó- 50 szert vákuumban lepároljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml éter és 500 ml víz elegyében, majd az oldatot meglúgosítjuk tömény ammónium-hidroxid-oldattal. A vizes fázist még 50 ml etil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 240 ml 6 normál ecetsavoldattal 55 és utána etil-éterrel mossuk. A szerves oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és utána 2 x 250 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuum- 60 ban bepároljuk. Ily módon sötét olajat kapunk. Az amint etil-éterben oldjuk és az oldatba hidrogénklorid-gázt vezetünk mindaddig, amíg kissé savas nem lesz. Ekkor lassan só kristályosodik ki. A keletkező sót 50 ml vízből átkristályosítjuk és így 3,4-dihidro- 65 -N,N-dipropil-5-etoxi-2H[l]-benzopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk. Op.: 135-137 ’C. 7. példa A) 10 000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta készítése Összetétel (+)-3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-ctoxi-2H[ 1 ] -benzopirán-3-amin-hidroklorid laktóz kukoricakeményítő polictilcn-glikol 6000 magnézium-sztearát tisztított víz Mennyiség 200.00 g 2400,00 g 125.00 g 150.00 g 40.00 g szükség szerint Előállítás Az összes port átengedjük 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a gyógyszerhatóanyagot, laktózt, magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük alkalmas keverőben. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 260 ml vízzel készített forró oldatához. A képződött pasztát hozzáadjuk a porokhoz, a kapott anyagot granuláljuk, kívánt esetben további víz hozzáadása közben. A granulátumot éjszakán át 35'-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán áttörjük és tablettákat préselünk belőle konkáv hajlattal és osztórovátkával ellátva. B) 1000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula készítése összetétel Mennyiség (+)-3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-etoxi-2H[l]-benzopirán-3-amin-hidroklorid 10,0 g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g Előállítás Az összes port átengedjük 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a gyógyszerhatóanyagot alkalmas keverőbe visszük és először összekeverjük a magnézium-sztearáttal, utána pedig a laktózzal és a keményítővel; a keverést addig folytatjuk, ameddig homogén keveréket nem kapunk. A keveréket 1. számú keményzselatin kapszulába töltjük kapszulánként 300 mg mennyiségben, alkalmas kapszulatöltő gépen. C) 1000 darab, egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula készítése összetétel , Mennyiség (+)-3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-ctoxi-2H- [ 1 ] -benzopirán-3-amin-hidroklorid 25,0 g laktóz 192,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g Előállítás Az összes port átengedjük 0,6 mm lyukbőségű szitán. A hatóanyagot ezután megfelelő keverőbe visszük és azt először a magnézium-sztearáttal, utána pedig a laktózzal és a keményítővel addig keverjük, ameddig homogén keveréket nem kapunk. A keveréket 2. számú 6
