201920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-/1/-benzopirán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201 920 B 6 sen nátrium-cianobórhidrid, jelenlétében akkor, ha X oxocsoportot képvisel. Primer 3 -am ino-3,4-dihidro-2H- [ 1 ] -benzopiránokat (például (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket a b) eljárásváilozat számára) úgy is előállíthatunk, hogy például adott esetben helyettesített fenolt alfa-(halogén-metil)-akrilsavval rcagáltatunk, ezt követően a keletkező alfa-(fenoxi-metil)-akrilsavat ciklizáljuk emelt hőmérsékleten és így a megfelelő, adott esetben helyettesített 3,4-dihidro-2H-[ 1 ]-benzopirán-3-karbonsavat kapjuk. Curtius lebontással, például difenil-foszfinil-aziddal való reakcióban a megfelelő, adott esetben helyettesített 3,4-dihidro-3-amíno-2H-[l]-benzopiránt állítjuk elő. A (VII) általános képlelű közbenső termékeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített 3,4-dihidro-2H-[lj-bcnzopirán-3-on vegyületeket di-n-propil-aminnal kezeljük dehídrataló körülmények között, például molckulasziták, bór-trifluorid-étcrát vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében közömbös oldószerben, így toluolban vagy mctilén-kloridban. A találmány szerinti eljárás bármely változatával előállított vegyületeket egymássá átalakíthatjuk a szakterületen ismert hagyományos módszerekkel, például a következőkben bemutatásra kerülő módon. A fent említett reakciókat szabványos módszerek szerint hajtjuk végre, hígítószerek jelenlétében vagy azok nélkül, előnyösen olyan hígítószerek használata mellett, amelyek közömbösek a reagensekkel szemben és azok oldószerei, továbbá katalizátorok vagy kondenzálószcrck, illetve egyéb szerek jelenlétében és/vagy közömbösgáz légkörben, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen a használt oldószerek forráspontja körüli hőmérsékleten, légköri vagy a légkörinél nagyobb nyomáson. Előnyösen azokat a kiindulási anyagokat használjuk az említett reakciókban, amelyek az előzőekben előnyöseknek nevezett vegyületekhez vezetnek. Az (I) általános képlett! racém termékeket vagy közbenső vegyületeket az optikai antipódokra rezolválhatjuk, például ezek diasztercomer sóinak a szétválasztásával, így d- vagy l-(tartarát-, dibcnzoil-tartarát-, mandelát- vagy a kámforszulfonát)-sók frakcionált kristályosításával. Előnyösen az (I) általános képlett! vcgyülctck aktívabb antipódját különítjük el. Végül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket szabad formában vagy sóik alakjában kapjuk. Bármely keletkező bázist megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncseréló készítmény használatával, vagy a keletkező sókat megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk, például erős bázisok, így fém- vagy ammónium-hidroxid, vagy bármilyen bázikus só, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy kation-cserélő készítmény segítségével. Ezeket vagy más sókat, például a pikrátokat, felhasználhatjuk a kapott bázisok tisztítására is oly módon, hogy a bázisokat sókká alakítjuk. A szabad vegyületek és a sóformában lévő vegyülctek közötti szoros kapcsolat miatt, ezzel összefüggésben a szabad vegyületeken azok sóit is érteni kell, amennyiben ez lehetséges és megfelelő az adott körülmények között. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és sóik hidrátjaik formájában is előfordulhatnak, vagy ezek magukban foglalhatnak más, a kristályost tásnál használt oldószereket is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüie tekét és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógy szerkészítmények formájában, elsősorban szerotomn receptor stimuláló hatású gyógyszerekként, a depreszsziós és szorongásos betegségben szenvedők kezelésére használjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak enterális, így orális vagy reklális, transzdermális és parenterális beadásra emlősöknek, ide számítva az embert is, olyan betegségek kezelésére, amelyek felelősek például a szerotonin receptor stimulálásáért, így a depressziós és szorongásos állapotokért. Ezek a gyógyszerkészítmények az (I) általános képlett! vegyületek vagy gyógy szcrészetileg elfogadható sóik mellett egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagoi tartalmaz nak azokkal kombinációban. A találmány szerinti eljárással előállítliató hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításánál a hatóanyag hatásos mennyiségét töltőanyagokkal vagy vivőanyagokkal, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális beadásra, összekeverjük és formáljuk Előnyös gyógyszerformák a tabletták és a zselatinkapszu Iák, amelyek a hatóanyagot a) hígítószerckkcl, példám iaktózzal, dcxtrőzzal, szukrózzal, mannittal, szorbiltal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) csúsztalóanyagokkai. például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kálcium-sztearáttal és/vagy polietílén-glikollal; a tabletta esetén még c) kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáLtal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragakanttal, mctilcellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil- - pirrolidonnal; kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítőféleségekkel, agarral, alginsavval vagy nálrium-algináttal, vagy pezsgőkeverékekkel és/vagy e) abszorbensekkel, színezékekkel, ízesítő- és édesítő szerekkel együtt tartalmazzák. A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, míg a kúpok előnyösen zsíremulziókból vagy szuszpenziókból előállított készítmények. Az említett készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldást segítő anyagokat, sókat az ozmózisos nyomás szabályozására és/vagy puffcranyagokat. Ezen kívül a készítmények tartalmazhatnak még más gyógyászatiig értékes anyagokat. A gyógyszerkészítményeket hagyományos módszerekkel, így keveréssel, granulálással, bevonási módszerekkel állítjuk elő, és ezek a gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-75 tömcg%, előnyösen 1-50 tömeg%, hatóanyagot tartalmaznak. A transzdermális használatra alkalmas készítmények hatásos mennyiségű (I) általános képlctű hatóanyagot tartalmaznak vivőanyaggal együtt. Előnyös vivőanyagok az abszorbeálható, gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a kezelt beteg bőrén való átjutást. Jellegzetes transzdermális készítmények, illetve eszközök a pólyák és szalag formájú eszközök, amelyek egy hátrészből, a hatóanyag befogadására alkalmas tartórészből, adott esetben vivőanyaggal együtt, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
