201919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új flavén- és tioflavén-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201 919 B 10 láncú zsíralkoholok; és zselatin rcktális kapszulák, melyek a hatóanyagnak polictilén-glikolokkal való kombinációját tartalmazzák. Ampulla oldatok parenlerális adagolás céljából, különösen intramuszkuláris vagy intravénás alkalmazásra, az (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek sóját előnyösen 0,5-5%-os koncentrációban tartalmazzák vizes diszperzió formájában, melyet szokásos oldószerekkel és/vagy emulgeáló anyagokkal és adott esetben stabilizátorokkal készítünk, vagy előnyösen az (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható vízoldható sójának vizes oldataként. Inhalálás céljából a hatóanyagot illékony gyógyszerkészítmény-kötőanyagokkal együtt, krém, folyadék, paszta- vagy kenőcs formájában alkalmazhatjuk, vagy mint finom eloszlású száraz port, vagy oldatban inhalálás céljára orr-spray, porlasztón vagy inszufflátoron keresztül. Az inhalációs készítmények a légutak kezelésére orron, szájon keresztül vagy intrapulmonáris adagolásra, pl. az aeroszolok vagy spray-k, melyek diszpergálni képesek a farmakológiailag aktív alkotórészeket, melyek por vagy oldat vagy szuszpcnziócseppck alakjában vannak. Azok a készítmények, melyek por-diszpergáló tulajdonságúak, az aktív alapanyagon kívül általában egy folyékony hajtógázt tartalmaznak, melynek forráspontja szobahőmérséklet alatt van és kívánt esetben hordozókat, úgymint folyékony vagy szilárd, nem ionos vagy anionos felületaktív anyagokat és/vagy szilárd hígítóanyagokat tartalmaznak. Azok a készítmények, melyekben a farmakológiailag aktív alapanyag oldatban van, ezenkívül alkalmas hajtóanyagot tartalmaznak és szükség szerint egy további oldószert és/vagy stabilizátort. Hajtógáz helyett sűrített levegőt is lehet használni, és ez szükség szerint alkalmas kompresszióval és kibocsátó berendezéssel állítható elő. A hatóanyag koncentrációját folyadékoknál, melyeket szájon keresztül adnak be, úgymint a szirupoknál vagy elixíreknél, úgy kell megválasztani, hogy az egyes dózis könnyen mérhető legyen pl. egy teáskanál vagy mérőkanál mennyiségű, pl. 5 ml, vagy ennek a térfogatnak többszöröse. A következő a) - c) példák illusztrálják néhány tipikus készítmény, forma elkészítését, de egyáltalán nem reprezentálják az alkalmazási formák egyedüli megvalósítását. a) 250 g hatóanyagot elkeverünk 550 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővcl, az elegyet megnedvesítjük 8 g zselatin alkoholos oldatával, és egy szitán áteresztve granuláljuk. Szárítás után 60 g talkumot, 10 g magnézium-sztearátot és 20 g kolloid szilícium-dioxidot adunk hozzá, és a keveréket úgy préseljük, hogy 10 000 tabletta legyen belőle, mindegyik 119 mg tömegű és mindegyik 25 mg hatóanyagot tartalmaz, a tabletta kívánság szerint az adagolás finomítására osztó bevágással látható el. b) Granulátumot készítünk 100 g hatóanyagból, 379 g laktózból és 6 g zselatin alkoholos oldatából, melyet szárítás után 10 g kolloid szilícium-dioxiddal, 40 g talkummal, 60 g burgonyakeményítővel és 5 g magnézium-sztearáttal keverünk össze és préseljük úgy, hogy 10 000 drazsémagot kapjunk. Ezeket ezután egy koncentrált sziruppal vonjuk be, amely 533,5 g kristályos szacharózt, 20 g sellakot, 75 g gumiarábikumot, 250 g talkumot, 20 g kolloid szilícium-dioxidot és 1,5 g színezőanyagot tartalmaz, majd szárítjuk. A keletkezett drazsék tömege egyenként 150 mg, és mindegyik 10 mg hatóanyagot tartalmaz. c) 25 g hatóanyagot és 1975 g finoman őrölt kúp alapanyagot (pl. kakaóvaj) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. 1000 db 2 g-os kúpot öntünk az olvadékból, amelyet keveréssel homogenizáltunk. Minden egyes kúp 25 mg hatóanyagot tartalmaz. A következő példák arra szolgálnak, hogy illusztrálják a találmányt, de nem az a szándékunk, hogy bárhogyan is korlátozzuk annak körét. A hőmérsékleteket Celsius fokokban adtuk meg. Eltérő definíció hiányában az oldószerek elpárologtatósa csökkentett nyomáson történik, pl. kb. 0,1 és 20 mbar között. A példák szerinti eljárásokkal az új vegyületeket 10- 98% kitermeléssel kapjuk. 1. példa 30 g flavanont oldunk 150 ml dimetil-formamidban nitrogén atmoszférában és az oldatot jégfürdőben lehűtjük. 36 ml foszfor-oxikloridot adunk hozzá lassan, fél óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 óráig állni hagyjuk. Ezután a barna színű oldatot lassan nálriumacctát hűtött, telített vizes oldatába öntjük és 15 percig keverjük. A keletkezett sárga csapadékot 400 ml mctilén-kloridban oldjuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A képződött szilárd anyagot n-hexánban átkristályosítjuk és tiszta, sárga kristályos 4- -klór-3-formil-flav-3-ént nyerünk; op.: 112-114 °C. 2. példa Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 23 g tioflavanont, 115 ml dimetil-formamidot és 46 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő csak 4 óra. Hidrolízis és további feldolgozás után egy sárga olajat nyerünk, melyet preparatív HPLC-vcl tisztítunk. A kapott tiszta sárga olaj néhány nap múlva kikristályosodik sárga kristályos 4-klór-3-formil-tioflav-3-én alakjában; op.: 63-65 °C. 3. példa Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 2,4 g 5-hidroxi-flavanont, 20 ml dimetil-formamidot és 2,8 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 75 °C-on 40 óra. Hidrolízis és további feldolgozás után a visszamaradt szilárd anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A legjobb frakciókat toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így tiszta sárga kristályos 4-klór-3-formil-5-hidroxi-Hav-3-én nyerünk; op.: 165 °C. 4. példa Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 10 g 6-fluor-flavanont, 100 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot alkalmazunk. A reakcióidő 50 'C-on 1,5 óra. Hidrolízis után csapadék keletkezik, amelyet szűrünk, vízzel mosunk és foszfor-pentoxid fölött szárítunk. A visszamaradt szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk, és tiszta, sárga kristályos 4-klór-6-fluor-3- -formil-flav-3-én kapunk; op.: 74-75 ”C. 5. példa Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 6 g 6-karboxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
