201919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új flavén- és tioflavén-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201919 B 12 -flavanont, 60 ml dimetil-formamidot és 8 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 50 "C-on 3 óra. Hidrolízis után csapadék képződik, melyet szűrünk, vízzel mosunk és foszfor-pentoxid fölött szárítunk. A visszamaradt szilárd anyagot 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, melyet azután metilén-kloriddal mosunk. A vizes fázist 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, és a képződött csapadékot szüljük, mossuk és szárítjuk. A visszamaradt szilárd anyagot hexán és etil-acetát elegyében átkristályosítjuk és tiszta 6-karboxi-4-klór-3-formil-flav-3-én kapunk; op.: 262-267 °C. 6. példa Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 30 g 6-metil-tioílavanont, 150 ml dimetil-formamidot és 44 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 50 'C- on 1 óra. Hidrolízis és további feldolgozás után a visszamaradt sárga olajat etanolban kristályosítjuk, így sárga kristályos 4-klór-3-formil-6-mclil-tiofÍav-3-én képződik; op.; 97 “C. 7. példa Úgy járunk cl, mint az 1. példában, de 10 g 7-fluor-llavanont, 100 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 50 °C-on 1,5 óra. Hidrolízis és szokásos feldolgozás után a maradék szilárd anyagot hexánban átkristályosítjuk. Tiszta, sárga kristályos 4-klór-7-fluor-3-formil-flav-3-én kapunk; op.: 110-112 °C. 8. példa 1 g 7-(NJ4-dimetil-amino)-fIavanont 10 ml metilén-kloridban és 0,6 ml dimetil-formamidban nitrogén atmoszférában feloldunk és az oldatot jégfürdővel hűtjük. Lassan hozzáadunk 0,7 ml foszfor-oxikloridot. A reakció elegyct szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk. A hidrolízist úgy végezzük, hogy 100 ml 10%-os vizes nátrium-acetát oldatot adunk az elegyhez, és 15 percig keverjük. Metilén-kloridos extrakció után a szerves fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradék olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk, és a legjobb frakciókat toluol és hexán elegyében átkristályosítjuk, így tiszta kristályos 4-klór-7-(N,N-dimctil-amino)-3-formil- - flav-3-cn kapunk, op.: 152-154 ”C. 9. példa 3 g 7-(acctil-amino)-3-(N,N-dimetil-amino-metilidén)-flavanont 30 ml mctilén-kloridban szuszpendálunk. A szuszpenziót nitrogénáramban keverjük. 4,1 ml foszfor-oxikloridot adunk hozzá lassan és az oldás megtörténik. Félórás keverés után a reakcióelegyct 4 *C-ra hűtjük, és 100 ml telített nátrium-acetát-oldalot adunk hozzá. Ezt az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék barna színű szilárd anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk és a legjobb frakciókat hexán és etil-acclál elegyében átkristályosítjuk. Tiszta, kristályos sárga 7-(acetil-amino)-4-klór-3-formil-flav-3-én kapunk; op.: 188-195 ’C. 10. példa Úgy járunk el, mint a/. 1. példában, de 10 g 3’-fluor-flavanont, 100 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 50 *C-on 2 óra. Hidrolízis után csapadék képződik, melyet szűrünk, vízzel mosunk és foszfor-pentoxid fölött szárítunk. A maradék szilárd anyagot etanol és víz elegyében átkristályosítjuk, és tiszta, sárga kristályos 4-klór-3’-fluor-3-formil-flav-3-én keletkezik; op.: 97-99 *C. 11. példa Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 25 g4’-hidroxi-flavanont, 80 ml dimetil-formamidot és 38 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő szobahőmérsékleten 18 óra. Hidrolízis és szokásos feldolgozás után a maradék szilárd anyagot preparav HPLC-vel tisztítjuk: 1,2-diklór-metánban történő átkristályosítás után tiszta 4-klór-3-formil-4’-hidroxi-flav-3-én keletkezik; op.: 176-178,5 "C. 12. példa Úgy járunk cl, mint all. példában, de a maradék szilárd anyag preparatív HPLC-vel történő tisztítása során más frakciókat gyűjtünk össze és ezeket hexán és accton elegyében kristályosítjuk át. A termék tiszta kristályos 4-klór-3-formil-4’-(formil-oxi)-flav-3-én; op.: 172-174 *C. 13. példa Úgy járunk cl, mint az 1. példában, de 5 g 5,7-dimetoxi-flavanont, 50 ml dimetil-formamidot és 6 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 50 "C-on 2 óra. Hidrolízis és további feldolgozás után a maradék szilárd anyagot preparatív HPLC-vel tisztítjuk és a megfelelő frakciókat diizopropil-éterben átkristályosítjuk, 4-klór-5,7-dimetoxi-3-formil-flav-3-én keletkezik sárga kristályok alakjában. O.p.: 143-145 ’C. 14. példa Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 5 g 5,7-dimetoxi-flavanont, 50 ml dimetil-formamidot és 50 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 100 °C-on 1,5 óra. Hidrolízis és a szokásos feldolgozás után a visszamaradt barna színű szilárd anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk és a legjobb frakciókat átkristályosítjuk hexán és toluol elegyéből. 4-klór-3,8- -diformil-5,7-dimetoxi-flav-3-én keletkezik sárga kristályok formájában; op.: 189-191°C. 15. példa Úgy járunk cl, mint az 1. példában, de 15 g 5,6,7-lrimetoxi-flavanont, 150 ml dimetil-formamidot és 26 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő szobahőmérsékleten 48 óra. Hidrolízis és a szokásos feldolgozás után a szilárd anyagot preparatív HPLC-vel tisztítjuk és a legjobb frakciókat hexánban kristályosítjuk, 4-klór-3-formil-5,6,7-trimctoxi-flav-3-én keletkezik sárga kristályok alakjában; op.: 84-87 *C. 16. példa Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 30 g flavanont 400 ml metilén-kloridban, 23 ml dimetil-formamidot és 27 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 2 óra reflux körülmények között. Hidrolízis, további feldolgozás és hexánból történő átkristályosítás után tiszta sárga kristályos 4-klór-3-formil-flav-3-én nyerünk; op.: 112-114 ’C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
