201919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új flavén- és tioflavén-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201 919 B 8 zetétől és stabilitásától, melynek szubsztiluense a funkcionális csoport, és a reakció körülményeitől. A védőcsoportok, melyek ezeknek a feltételeknek megfelelnek, ezek bevitele és eltávolítása ismert és le van írva pl. a következőkben: J. F. W. McOmie, „Pro fee ti ve Gropus in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973. T. W. Greene, „Protective Gropus in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981. valamint „The Peptides”, Vol. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 és Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie”, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Az olyan (I) általános képletű vegyülctcket, melyekben Z, jelentése halogénatom és 7^ jelentése formilcsoport a b) eljárás értelmében előállíthatjuk pl. úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyülctet- melyben A, B és Y jelentése az (I) általános képletben adott és melyben X jelentése egy szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport - reagáltatunk PO(Hal)3 általános képletű foszfor-oxi-halogeniddel vagy foszgénnel, egy tionil-halogeniddel, úgymint tionil-kloriddal, vagy foszfor-pcntahalogeniddel, úgymint foszfor-pentakloriddal, egy trihalogén-acetil-halogeniddel, úgymint triklór-accúl-kloriddal vagy egy aril-szulfonil-halogeniddel, úgymint p-toluol-szulfonil-kloriddal, Böhme és Viehe szerint, lásd: Adv. in. Org. Chem. 9. kötet, 1.289-300. oldal. Egy (IV) általános képletű vegyület raakcióját pl. foszfor-oxi-halogeniddel szokásos módon végezzük el, előnyösen egy inert oldószerben, úgymint halogénezett szénhidrogénben, pl. diklór-metánban. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. ha egy (II) általános képletű vegyület, melyben A, B és Y jelentése az (I) általános képletben megadott - reagált egy (Illa) általános képletű vegyülcttel - melyben Alk jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, úgymint metilcsoport vagy etilcsoport, vagy benzilcsoport és R’ és R” jelentése a (III) általános képletben definiált -, egy (IV) általános képletű vegyület keletkezik, melyben A, B és Y jelentése az (I) általános képletben adott. Az előállított (I) általános képletű vegyületek önma gukban ismert módon átalakíthatok más (I) általános képletű vegyületekké, így az olyan (I) általános képletű vegyülctcket, melyekben a és 7^ szubsztituensek egyike fluoratom és a másika formilcsoport, előállíthatjuk pl. egy megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben a Zl és Z2 szubsztituensek egyike klór-, bróm-, vagy jódatom és a másika formilcsoport, szubsztitúciós reakcióval egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-fluoriddal, különösen cézium-fluoriddal, előnyösen egy aprotikus oldószerben, úgymint dimetilformamidban. Az (I) általános képletű vegyületeknek legalább egy aszimmetria centrumuk van a 2 helyzetű szénatomon. Ezért R- vagy S- enantiomerek, valamint racemát alakjában fordulhatnak elő. A találmány magában foglalja az összes formát, és azokat a további sztereoizomereket és legalább két sztereoizomer elegyeit, pl. egy diasztereoizomer elegyet vagy enantiomer elegyet, úgymint egy racemátot, melyek lehetségesek, ha egy, vagy több más aszimmetria centrum van a molekulán belül. Az olyan kiindulási anyagok és végtermékek, melyek izomer elegyek, szétválaszthatok az egyes izomerekre önmagukban ismert módszerekkel, pl. frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiásan. A racém termékeket szétválaszthatjuk az optikai antipódokra pl. kromatográfiával és/vagy diasztercoizomer sóik elválasztásával, pl. a d- vagy 1- kámforszulfátok, - mandelátok, - tartarátok vagy - dibenzoil-tartarátok frakcionált kristályosításával. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok közül előnyösek azok, amelyek a leírás elején különösen értékesnek megjelölt vegyületeket eredményezik. A kiindulási anyagok, melyeket a találmány szerinti vegyületek gyártási folyamataiban felhasználunk, ismertek, vagy ha újak, önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok, pl. a példákban leírtakkal analóg módon. A találmány vonatkozik az új kiindulási anyagokra is. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy ennek sóját egy szokásos gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt. A hordozó fajtája nagymértékben függ a felhasználási területtől. A találmány szerinti gyógyszerkompozíciók, melyek hatóanyagokként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, alkalmazhatók enterálisan, úgymint orálisan vagy rektálisan, parenterálisan, vagyis szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán vagy belélegzéssel. Orális kezelésre, különösen szilárd adagolásra alkalmas egységformákat, úgymint tablettákat, drazsékat és kapszulákat veszünk tekintetbe, melyek előnyösen 10 és 90% között tartalmaznak egy (I) általános képletű hatóanyagot, vagy egy sóját, azért, hogy a melegvérű állatoknak napi 0,1-100 mg/kg, különösen 1-50 mg/kg közötti dózisokat adhassunk be. A napi dózis a kortól, az egyéni kondíciótól és a beadás módjától is függ. A tabletták és drazsémagok készítésére az (I) általános képletű vegyületeket szilárd, por alakú hordozókkal kombináljuk, ilyenek a laktóz, szacharóz, szorbit, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő vagy amilopektin, cellulóz-származékok vagy zselatin, előnyösen síkosító anyagok, úgymint a magnézium- vagy kalciumsztearát, vagy alkalmas molekulasúlyú polietilén-glikolok hozzáadásával. A drazsémagokat ezután bevonjuk pl. koncentrált cukoroldatokkal, melyek még tartalmazhatnak gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot, vagy egy lakkal, mely könnyen illő szerves oldószerekben, vagy oldószer elegyekben van feloldva. Ezen bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk, pl. a hatóanyag különböző dózisainak jelzésére. Lágy zselatin kapszulák és más zárt kapszulák, pl. zselatin és glicerin clegyéből állnak és tartalmazhatják pl. az (I) általános képletű vegyület és polietilén-glikol elegyeit. Száraz töltésű kapszulák tartalmazzák pl. egy hatóanyag szilárd, porszerű hordozókkal, úgymint pl. a laktóz, szacharóz, szorbit, mannit; keményítőkkel, úgymint a burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, cellulóz származékokkal és zselatinnal, és magnézium-sztearáttal vagy sztcarinsavval készített granulátumait. Egység adagolási formák, melyek számításba jönnek rektális adagolásnál, pl. a végbélkúpok, melyek egy hatóanyagnak egy szuppozitórium alapanyaggal való kombinációjából állanak, az utóbbiak alapja természetes vagy szintetikus trigliceridek (pl. kakaóvaj), polietiién-glikolok vagy alkalmas hosszúszén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
