201917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 917 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! 1,5- -benzotiazepinnek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxiesoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R5 és R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az (I) általános képlett! 1,5-benzotíazepin-származékokat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat gyógyszerhatóanyagként lehet felhasználni, mivel kitűnő vérnyomáscsökkentő, agyi és koszorúér-értágító és/vagy trombocita-aggragációt gátló hatásuk van. Az (I) általános képlctű vegyületek közül azok a vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, intermedierként is felhasználható gyógyszerhatóanyagok előállításához. A szakirodalomból ismertek hasonló szerkezetű vegyületek, például a 198 031, 191 933 vagy a 193 865 számú magyar szabadalmi leírás R3 helyén halogénatomot tartalmazó vegyületeket ismertei. A találmány szerint előállított vegyületeknek azonban ezen ismert vegyületekhez képest nagyobb a trombocita-aggregációt gátló hatása. A találmány szempontjából rövidszénláncú alkilcsoporton 1-6 szénatomos alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxiesoporton 1-6 szénatomos alkoxiesoportot és rövidszénláncú alkanoilcsoporton 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot értünk. Az ilyen csoportok közül előnyös csoportok az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok és a 2-5 szénatomos alkanoilcsoportok. A találmány szerint az eljárást (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben X1 jelentése reaktív csoport és R',R2 és R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű aminnal vagy annak sójával, a képletben R5 és R6 jelentése a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületek sójává alakítjuk. A (II) képletű vegyület és a (III) képletű amin vagy sója reakcióját megfelelő oldószerben végezhetjük, bázis jelenlétében vagy anélkül. A (II) általános képletű vegyületben az X'-gyel jelölt reaktív csoport lehet például halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódalom, alkil-szulfonil-oxi-csoport, így metil-szulfonil-oxi-csoport és szubszlituált vagy szubsztituálatlan fenil-szulfonil-oxi-csoport, így tozil-oxi-csoport. A (III) általános képlctű amint használhatjuk a reakcióban szabad aminként vagy sóként is. Ilyen sóra példaként említjük a hagyományos savaddíciós sókat, például hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat és hasonlókat. Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidroxidokal, alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, tercier aminokat és hasonlókat, valamint a (III) általános képletű amin is alkalmas erre a célra. A reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük (például ilyen a dimetil-formamid, dietil-formamid, dimctil-acctamid, N-formil-morfolin, N-acclil-morfolin, dimetil-szulfoxid, a diglim, a tetrahidrofurán, dimctoxi-ctán, dioxán, piridin, alkanol, acetonitril, aceton, mctil-etil-keton, dictil-éter, etil-acetát, metil-acctát, mclil-propionát, etil-propionát, benzok, xilol, toluol és hasonlók), 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót úgy is végezhetjük, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű amino-cetanollal, a képletben R5 és R6 jelentése a fenti, Z jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport vagy szulfocsoport, kondenzáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet hagyományos módon sójává alakítjuk. Ezt a kondenzációs reakciót, amikor olyan (VII) általános képlctű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek képletében Z jelentése hidrogénatom, előnyösen dehidratáló ágens jelenlétében végezhetjük. Ilyen dehidratáló ágens például a irifcnil-foszfin és a dictil-azo-dikarboxilál keveréke, a trifcnil-foszfin és a dimelil-azo-karboxilál keveréke, a szulfuril-diimidazol és a nátrium-hidrid keveréke. A kondenzációs reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük (ilyen például a kloroform, diklóretán, diklórmetán, aceton, dietil-kcton, metil-etil-keton, etil-acetát, metil-acetát, etil-propionát, metil-propionát, dimetil-formamid, dieiil-formiát, dimetil-acetanúd, N-formil-morfolin, N-acetil-morfolin, dioxán, tetrahidrofurán, éter, dimetoxi-etán, diglim, toluol, benzol, xilol és hasonlók) 0-150 'C közötti hőmérsékleten. Amikor olyan (VII) általános képlctű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Z jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport (például metil-etil-szulfonil-csoport), aril-szulfonil-csoport (például benzol-szulfonil-csoport, tozilcsoport), szulfocsoport, akkor a (VII) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű vegyület kondenzációs reakcióját előnyösen alkálireagens jelenlétében végezzük. Ilyen alkálireagensek lehetnek például alkálifém-hidroxidok (így kálium-hidroxid és hasonlók), alkálifém-karbonátok (így* kálium-karbonát és hasonlók), alkálifém-hidrogén-karbonátok (így kálium-hidrogén-karbonát és hasonlók), alkálifém-hidridek (így nátrium-hidrid és hasonlók). Ezt a kondenzációs reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük (ilyen például a mclil-ctil-keton, dieiilketon, aceton, dimctil-szulfoxid, dimetil-formamid,ctil-acctál, metil-propionát, etil-propionál, tetrahidrofurán, dioxán, éter, dimetoxi-etán, diglim, toluol, benzol, xilol, acetonitril, dimetil-acetamid, dimetil-formamid, N-formil-morfolin, N-acetil-morfolin és hasonlók), 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet könynyen átalakíthatjuk gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává, például savval reagáltam, ha szükséges. Ilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra példaként megemlítjük a szervetlen savakkal alkotott addíciós sókat, így a hidrokloridokat, hidrobromidokat, hídrojodidokat, perklorátokat, szulfátokat, foszfátokat és hasonlókat, valamint a szerves savakkal alkotott addíciós sókat, így oxalátokat, maleátokat, tartarátokat, mctánszulfonátokat és hasonlókat. Mivel a találmány szerinti eljárásban alkalmazott rc-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
