201917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201 917 B 4 akció nem jár racemizációval, ha kiindulási anyagként optikailag aktív (II) vagy (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor a kapott (I) általános képletű vegyidet is optikailag aktív vegyidet. A találmány szerint előállított (I) általános képletű 1,5-bcnzotiazepin-származékok vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik kitűnő vérnyomáscsökkentő hatással, agyi és koronaértágító hatással és/vagy trombocita-aggregációgátló hatással rendelkeznek, és ezért agyi megbetegedések, például agyi érszűkület, agyi iszkémia, agyi infarktus és hasonlók vagy szívbetegségek, így angina pektorisz, szívinfarktus és hasonlók kezelésére és megelőzésére használhatók. Azok az (I) általános képletű vegyülctek pedig, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, hasznos szintézis közbenső termékként használhatók, mivel ezek a vegyülctek acielzéssel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyek képletében R2 jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport. Az egyik eljárásváltozatban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és R3 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülcttel, a képletben X2 jelentése reaktív csoport, és X1 jelentése a fenti, alkalmas oldószerben (például dimetil-szulfoxidban) bázis jelenlétében (például alkálifém-hidroxid, -hidrid) reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet valamely rövidszénláncú alifás sav reaktív származékával (például sav-anhirid, sav-halogenid) kondenzáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületet például a 22 51 74/1984 számú japán ideiglenes közzétételi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. (Ez az eljárás megfelel a 4 567 165 számú USA-beli szabadalmi leírás eljárásának.) A másik eljárásváltozatban kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletű vegyületet a 20 28 71/1985 és 12 22 81/1986 számú japán ideiglenes közzétételi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. (Ez az eljárás megfelel a 4 590 188 számú USA-beli szabadalmi leírásnak.) Mivel az (I), (II) és (VI) általános képletű vegyületekben két asszimetriás szénatom van, a találmány vonatkozik a kétféle sztereoizomerre (vagyis a cisz- és transz-izomerekre), vagy a négyféle optikai izomerre [vagyis a (+)-cisz-, (-)-cisz-, (+)-transz- és (^-transzizomerre], valamint ezek keverékére is. A következőkben néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt. Példák az első eljárásváltozatra 1. példa (1) 300 mg kálium-hidroxidol tartalmazó 25 ml dimetilszulfoxidban feloldunk 1,50 g (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-8-metil-2,3-dihidro-1,5-bcnzotiazepin-4(5H)-ont, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 90 percig. Ekkor 872 mg l-klór-2-melánszulfonüoxi-etánt adunk az clcgyhez és szobahőmérsékleten továbbkevertetjük. A reakció befejezése után a rcakcióelegyct jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterben oldjuk és pihentetjük. Az oldhatatlan kiindulási anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajos terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként kloroform/etil-acetát 20 : 1 arányú keverékét alkalmazzuk). így 1,18 g olajos terméket kapunk, amely a (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-5-(2- -klór-etil)-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzoliazepin-4 (5H)-on és a (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-5- [2--(metán-szulfonil-oxi)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5- -benzotiazepin-4(5H)-on keveréke. IR yfa,5'*dék max (cm-1): 3480,3300, 1660. Tomegspektrum (m/e): 363,361,342 (M+ CH3SO2). (2) Az 1/1 példában kapott 1,10 g terméket 5 ml dimctil-formamidban oldjuk, és 1,1 g 51%-os dimetil-amin-toluol-oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 62 órán keresztül kevertetjük. Ekkor további 270 mg 51%-os dimetil-amin-toluol-oldatot adunk a reakcióelcgyhez és továbbkevertetjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után az clegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként kloroform/etanol95 : 5 arányú keverékét alkalmazzuk), majd etil-acetátból átkristályosítjuk. így 710 mg (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-metil-2, 3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Op.: 164,5-165,5 *C. 2. példa (1) 177 mg kálium-hidroxidot tartalmazó 15 ml dimetil-szulfoxidban 900 mg (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 90 percig. Ekkor 470 mg l-bróm-2-klór-etánt adunk a reakcióelegyhez, és azt továbbkevertetjük szobahőmérsékleten. A reakció befejezése után az elegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként kloroform/etil-acetát 20 : 1 arányú keverékét alkalmazzuk). így 800 mg olajos terméket kapunk, amely (+)-cisz-2-(4-mctil-fcnil)-3-hidroxi-5-(2- -klór-etil)-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-on, és (+)-cisz-2-(4-mctil-fcnil)-3-hidroxi-5-(2- -bróm-etil)-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on keveréke. IR max (cm-1): 3480,3300,1660. Tómegspektrum (m/e): 405,376,363, 361, 332 NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,77 (d, J=10Hz), 4,32 (dd, J=10 és 7,3 Hz 1H), 4,90 d, J=7, 3Hz, 1H) 3,6-3,8 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,5-4,8 (m, 1H), 7,15-7,6 (m, 7H). (2) A 2/(1) példában kapott terméket az 1/(2) példában leírt módon 51%-os dimetil-amin-toluol-oldattal és dimetil-formamiddal reagáltatjuk, és így (+)-cisz-2-(4- -mclil-fenil)-3-hidroxi-5-l2-(dimetil-amino)-etil]-8-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
