201915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként (aminometil-oxo-oxazolidinil)-etenil-benzol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
9 HU 201 915 B 10 nitrocsoport, a másik hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. A reakciót előnyös módon úgy végezzük el, hogy aprotikus oldószerben, így például benzolban vagy toluolban visszafolyató hűlő alatt katalitikus mennyiségű karbonsav, így ecetsav és egy amin, így piperidin jelenlétében a vizet azeotróposan eltávolítjuk. Ezután az oldószert, amely adott esetben a fent említettektől eltérően egy alkanol is lehet, csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a kívánt terméket az előzőekben leírt módon izoláljuk. A (VI) általános képletű vegyülctckct 0-60 °C hőmérsékleten jódozzuk, amikor is jódot és ezüst-trifluor-acetátot vagy jód-monokloridot alkalmazunk oldószerben, így kloroformban, acetonitrilbcn, ecetsavban vagy ezek elegyében. Ezután a reakcióclegyet 1-24 órán át keveijük, a keletkezett czüst-halogcnidct leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson clpárologtatjuk, és a maradékot desztillált vízzel összekeverjük. A nyersterméket szűrjük és megfelelő oldószerből, így például acctonitrilből aktívszén jelenlétében átkristályosítjuk, tisztítjuk. Az (V) általános képletű jódozott terméket (II) általános képletű aldehiddé alakítjuk, amikor is megfelelő oldószerben, így például toluolban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy ezek elegyében 10-70 *C hőmérsékleten tribulil-ón-hidrid és tetrakisz(tiifenil-foszfin)-palládium(0) jelenlétében szén-monoxidot adunk a rendszerbe. A c) eljárás előnyös megoldását a C) reakcióvázlat szemlélteti. így azokat az (1) általános képletű vcgyületeket állítjuk elő, amelyek képletében Rí jelentése hidrogénatom és Rí és R3 együttesen 5 vagy 6-tagú gyűrűt jelentenek (lásd (I’) általános képlet - a képletben n értéke 2 vagy 3, X jelentése -CH2-csöpört vagy oxigénatom, R7 jelentése hidrogénatom, mctil- vagy etilcsoport. A c) eljárással állíthatók elő azok a vcgyülclck is, amelyekben R2 és R3 egyike hidrogénatom, a másika formilcsopork A reakcióban egy (VII) általános képletű ciklusos ylidet vagy egy (VII’) általános képletű védett ylidct egy (II) általános képletű vegyülettcl reagáltattunk. A (VII) általános képletű ciklusos ylid-tcrméket a H. O. House és H. Barad, J. Org. Chem. 28,90 (1963) szerint állíthatjuk elő. Nem szemlélteti külön reakcióvázlat a d) eljárást, amellyel olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében Rt és R2 együttesen az (a) képletű csoport megfelelő részét jelenti - a képletben R3 jelentése hidrogénatom, X’jelentése -CHz-csoport és m jelentése 2. Ebben a reakcióban egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet N.N.N’.N’-tctramctil-diamino-mctánnal rcagáltatunk savas jellegű oldószerben, előnyösen triluor-ccclsavban, majd a kapott intermedier vegyületet egy acetecctsav-alkilésztcrrcl rcagállatjuk, majd savanyítás után dckarboxilczzük. Az (I) általános képletű vcgyülclck gyógyászatiig elfogadható sóit a technika állásából ismert módon kapjuk. A vegyülctck gyógyászatiig elfogadható sóit előnyösen ecetsavval, sósavval, kénsavval, foszforsavval, fumársawal, borostyánkősavval, aszkorbinsawal vagy glutársavval történő kezeléssel kapjuk. 1. példa (1)-N- {3-[4-(E-1 -Metil-2-ciano-etenil)-fcnil]-2-oxo-0 xazolidin-5-il-mctil} -acclamid előállítása [(1): R, = CHj, R2=~CN, R3 = R7 = H,B = -NHCOCHJ Egy 100 ml-es háromnyakú gömblombikba töltünk 0,452 g (11,3 mmól) nátrium-hidridet (60%-os ásványolajban készített diszperzió), és 10 ml száraz dimctil-formamidot. A lombikba nitrogéngázáramot vezetünk. A lombikot 5 ”C hőmérsékletre hűljük, és 15 perc alatt beleesepegtetünk 2,0 g (11,3 mmól) dietil-cianomctil-foszfonálot Miután a hidrogéngáz-fejlődés befejeződik, az oldatot 30 percig keverjük, és hozzáadunk 2,5 g (9,05 mmól) (l)-N-[3-(4-acetil-fcnil)-2-oxo-oxazolidin- 5-il-mctil]-acelamidot (szilárd anyag). Hagyjuk, hogy a rcakcióclegy szobahőmérsékletre melegedjen, majd egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután 40 g jégre öntjük, és a reakcióclegyet kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos fázist magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a szilárd maradékot acctonitrilből átkristályosítjuk. így 1,6 g (59% kitermelés) (l)-N-{3-[4-(E-l-melil-2-ciano-ctcnil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mctil} -acetamidot nyerünk. A termék színtelen, kristályos anyag. Op: 176-177 'C. NMR-analízis alapján a termék E-izomcr. A Z-izomert az anyalúgból álkristályosítással izoláljuk, majd folyadékkromatográfiásán tisztítjuk. 2. példa (1)-N- {3- [4-(E-2-Ciano-etcnil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mctil} -acctam id [(I): R, = R3 = R7 = H, R2 = -CN, B = -NHCOCH3] 30 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,742 g (4 ,2 mmól, 10% felesleg) dictil-cianomctil-foszfonátot, majd hozzáadunk 2,6 ml n-butil-lítium-oldatot (1,6 M hexános oldat). Az adagolást 5 *C hőmérséklet alatt cseppenként végezzük. Ezután a reakcióclegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióclegyet 0 'C hőmérsékletre hűtjük, és egy adagban hozzáadunk 1 g (3,81 mmól) (l)-N-[3-(4-formil-fcnil)2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acctamidoL Ezután a reakcióclegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 6 g jeget, és az illékony oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így keletkező maradékot vízzel összekeverjük, így 0,9 g szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk és 40 ml etanolból aklívszénncl álkristályosítjuk. így 0,6 g (55% kitermelés) (l)-N-{3-[4-(E-2-ciano-etenil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mctil}-acetamidot kapunk. A termék színtelen kristályos anyag. Op.: 189-190 *C. A következő I. táblázatban az 1. és 2. példa terméke mellett olyan ciano-vegyülclckct sorolunk fel, amelyeket az 1. és a 2. példa szerinti eljárással állítottunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
