201915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként (aminometil-oxo-oxazolidinil)-etenil-benzol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
11 HU 201 915 B 12 I. táblázat (I) általános képletü vegyilletek Példa száma Rt Rz R3 R? B isomer Op.(*C) 1 ch3 NCH H-NHCOCH3 1 176-177 2 H NCH h-NHCOCH3 1 189-190 3 ch3 NCH ch3-NHCOCH3 1 150-151 4 ch3 NCH H-nhcoch3 dl 5 P-FC6H4 NCH H-nhcoch3 1 217-219 6 C2H5 NCH H-nhcoch3 1 7 n-C3H7 NCH H-nhcoch3 1 8 ch3 NCCH3 H-NHCOCHj 1 52-59 9 ch3 NC-ch3 H-nhcoch3 dl 10 ch3 CHt NCH-NHCOCífa 1 146-149 11 H NC-ch3 H-NHCOCH3 1 12 ch3 H NCH-NHCOCH3 1 13. példa (l)-N-{3-[4-(E-2-Nitro-ctcnil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mclil} -acetamid [(I): R, = R, = R7 = H, R2 = -N02> B = -NHCOCIIj] A rész (l)-N-[3-(4-Jód-fcnil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-mctil]-acctamid előállítása 23,4 g (0,1 mól) (l)-N-(3-fcnil-2-oxo-oxazolidin-5- -il-metil)-acctamidot és 29 g (0,13 mól) ezüst-trifluor-acctátot összekeverünk 300 ml acetonitríllcl és 200 ml kloroformmal, majd hozzáadunk egy adagban 27 g jódot és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrlctet csökkentett nyomáson bepároljuk, így barna szilárd anyagot kapunk, amelyet deszüllált vízzel szuszpendálunk, szűrjük és desztillált vízzel alaposan mossuk. Az így kapott szilárd anyagot 200 ml acclonitrilből (aktívszenct tartalmazó) átkristályosítjuk, így a kívánt színtelen, kristályos terméket állítjuk elő. . Kitermelés: 27,5 g (77%) Op.: 194,5-195,5 *C. B rész (l)-N-[3-(4-Formil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-acctamid előállítása 31 g (86 mmól) (l)-N-[3-(4-jód-fcnil)-2-oxo-oxazo lidin-5-il-metil]-acetamidot és 10 g [tctrakisz-(trifenil-foszfin)]-palládium(0)-t összekeverünk 400 ml száraz gáztalanított tetrahidrofuránnal, majd a reakcióclcgyct 50-55 *C hőmérsékletre melegítjük, közben enyhe szén-monoxid-nyomást alkalmazunk (CO-val töltött ballont alkalmazunk). Fenntartjuk a hőmérsékletet és a CO-nyomást, közben 4 óra alatt cscppenként az elcgyhez adunk 65 ml száraz toluolban oldott 30 ml (25% felesleg) tributil-ón-hidridct, amelyet előzőleg szénmonoxiddal átbuborékollaltunk. Az adagolás befejezése után gyorsan hozzáadunk 65 ml toluolban oldott 8 ml tributil-ón-hidridet, majd 35 ml toluolt, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, toluollal háromszor mossuk, így a kívánt aldehidet állítjuk elő. A kitermelés 19,1 g (85%). Op.: 171-172 *C. C rész 0,5 g (1,9 mmól) (I)-N-[3-(4-formil-fcnil)-2-oxo--oxazolidin-5-il-mctil]-acetamidot, 0,25 ml nilro-mclánt, 2 csepp piperidint és 5 csepp ecetsavat visszafolyató hűlő alatt 5 órán keresztül etanolban forralunk. A tiszta elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, így sötétsárga csapadékot kapunk, amelyet leszűrünk. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,19 g (33%) (l)-N-(3-[4-(E-2- -nitro-etcnil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamid. A termék sárga szilárd anyag. Op. 216-218*C. 14. példa (l)-N-{3-[4-(E-2-Nitro-2-mctil-etenil)--fcnil]-2-oxo--oxazolidin-5-il-metil} -acetamid előállítása (R, = R7 = H, R2 = -N02, R3.= CH3i B = -NHCOCH3) 3 g (11,4 mmól) (l)-N-[3-(4-formil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-mctil]-acetamidot, 2 ml (27,8 mmól) nitro-etánt, 9 csepp piperidint és 30 csepp ecetsavat 125 ml száraz benzolban visszafolyató hűtő alatt egy éjszakán keresztül forralunk, miközben a reakcióban keletkező vizet Dcan-Stark csapdával eltávolítjuk. Amikor a tiszta rcakcióoldat szobahőmérsékletre hűl, finom sárga csapadék válik ki. A reakcióclcgyet 150 ml éterrel hígítjuk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd kloroform/n-butil-kloridból álkristályosítjuk. A kívánt terméket, az élénksárga kristályos anyagot kinyerjük. Kitermelés: 2,7 g (74%) Op.: 151,5-152,5 *C. 15. példa (l)-N-{3-[4-(2-Ciano-2-metilszulfinil-ctcnil)-fcnil]-2--oxo-oxazolidin-5-il-mctil) -acetamid [(I): R, = R, = H, R2 = -CN, R3 = CH3SO-, B = = -NHCOCHj] 50 ml mctilén-kloridban feloldunk 2 g (23 mmól) mctil-tio-acctonitrilt, majd -20 *C hőmérsékleten állandó keverés közben kis adagokban hozzáadunk 4,6 g (23 mmól) m-klór-perbcnzocsavat, így metil-szulfinil-acctonitrilt állítunk elő. Ha az oxidáció befejeződik (amelyet keményítő-jód-papír-teszt jelez), az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a szilárd maradékot 18 ml vízzel szuszpendáljuk. Az elegyet szűrjük, és a vizet a vizes szűrlclből csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így színtelen szilárd anyagként 2,19 g szulfoxidot kapunk. Ha a reakciót szobahőmérsékleten 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
