201915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként (aminometil-oxo-oxazolidinil)-etenil-benzol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
7 HU 201 915 B 8 -N(CH3)2 képletű vegyülcttel rcagáltatunk, majd a kapott intermedier vegyületet egy acctccetsav-alkilészterrel reagáltatjuk, majd savanyítás után dekarboxilezést hajtunk végre, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott nitrilt amiddá hidrolizálunk. A találmány szerinti eljárással előállítjuk ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sóit is. A találmány tárgya továbbá eljárás emlősök baktériumos fertőzésének kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek megfelelő gyógyászati segédanyaggal összekeverve tartalmazzák a (I) általános képletű vegyületet Különösen előnyösek a következő (I) általános képlctű oxazolidinon-származékok: (a) B jelentése -NHCCH3 csoport, vagy (b) Rí jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil csoport, vagy R2-vel együtt 6-tagú (a) általános képletű gyűrűt alkotnak - a képletben X’ jelentése-CHy, R3 jelentése hidrogénatom, m értéke 2, vagy (c) R2 jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport vagy (d) R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. Rendkívül előnyösek a következő vegyületek: (1)-N- {3-[4-(E-1 -metil-2-ciano-etenil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acetamid; (l)-N-{3-[4-(3-oxo-l-ciklohcxén-l-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mctil} -acetamid; (1)-N- {3-[4-(E-2-nitro-etenil)-fenil]-2- -oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acctamid; (1)-N- {3-[4-(E-1 -metil-2-nitro-etcnil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mctil} -acetamid. Az (I) általános képletű vcgyülctek legalább egy királis centrumot tartalmaznak, ily módon ezek a vegyülctck előáliíthalók legalább két izomerként vagy ezek elegyeként. A találmány főleg az (1) izomerre vonatkozik, amely a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagy részének S izomernek vagy R és S izomerek elegyénck tekinthető. Bármelyik R csoportban és/vagy B csoportban lehet ezen kívül még királis centrum, és így a találmány vonatkozik ezeknek a csoportoknak összes lehetséges szlcroizomcrjére is. A találmány fő célja az (1) izomerű (I) általános képletű vegyülctek (melyek fő termékek), előállítása, amikor is B jelentése -NHAc csoport és közeli rokonságban lévő csoportok, ezt az izomert S izomerként írják le a Cahn-Ingold-Prclog nomenklatúrában. Ezen kívül különböző sztereoizomer típusok léteznek, amikor az (I) általános képletben az R! és R2 csoportok jelentése eltérő. Ezeket az izomereket, amelyek a kettőskötés körüli csavarással átalakílhatók, hagyományosan elnevezve geometriai izomerek vagy cisz-transz-izomcrck. Az elnevezésükre alkalmazott újabb módszer a Cahn-Ingold-Prclog rendszeren alapszik, amely szerint a kettőskötés minden egyes szénatomjánál lévő két csoport sorrend szerint van minősítve. így az izomert Z-nek nevezzük, ha a kettőskötés ugyanazon oldalán két magasabb rangú csoport található. A másik E elnevezésű. A találmány vonatkozik mind az E vagy a Z izomerekre külön-külön, vagy együtt keverve. Az elektronvonzó csoport fogalom a szubsztituenseknek a különböző reakciók sebességére kifejtett hatásából származik. A delta konstanst úgy értelmezhetjük, amely egy adott csoportra jellemző érték. A delta értéke egy olyan szám, amely a csoport teljes elektromos hatását összegzi. Pozitív delta-érték elektronvonzó csoportot jelent Különböző delta-értékeket kapunk a benzolgyűrű különböző helyein. Mi a 8p-t választottuk, amely a jelen találmányunkban alkalmazott szubsztituensek jellemzésére a legalkalmasabb. Az elcklronvonzó csoport fogalommal foglalkozik a következő irodalom: J. March. Advenced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 2nd Edition, McGraw-Hill, New York 1977. Chapters 2nd 9 (valamint egyéb szerveskémiai standard szövegek). A találmány szerinti eljárással előállított vegyülctckrc jellemző anlibaktcriális hatás tekintetében a szubsztituensek telítetlen funkcionális csoportok, amelyeknek 8P értéke nagyobb, mint 0,20. A C. Hansch and A. Leó, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979. irodalmi helyen különböző csoportokat közölnek, valamint 8P értékeiket is megadják. Az elektronvonzó csoportokra néhány jellegzetes példa (beleértve a csak R2, R3 egyikeként előfordulókat is) a következő: nitrocsoport, cianocsoport, formilcsoport, karboxamidocsoport, acctil-, propionil-, karbometoxi-, mctil-szulfinil- és metil-szulfonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyülcteket az a) eljárás értelmében az A) rcakcióvázlat alapján állíthatjuk elő. Az általános képletekben R3 előnyösen hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporlot vagy egy halogénatommal helyettesített fcnilcsoporiot jelent, R2 és R3 egyike hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, másika cianocsoportot jelent és B jelentése a már megadott. Oldószerként alkalmazhatunk 1,2-dimetoxi-etánt, dioxánt, bisz-(2-meloxi-etil)-étcrt, N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimctil-acetamidot, acelonitrilt, etanolt vagy más alkoholt. Megfelelő bázis a nátrium-hidroxid, butil-lítium vagy egy alkoxid. A reakciót jellegzetes módon úgy végezzük el, hogy egy (III) általános képletű foszfonát-oldathoz bázist adunk 0-20 ‘C hőmérsékleten, majd hozzáadjuk a (II) általános képletű szubsztrátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten -60 °C hőmérsékleten 1-20 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot vízzel összekeverjük. Az így kapott nyersterméket, amely E és Z izomerek elegye, és amelyben az E izomerek többségben vannak, elválasztjuk és hagyományos módon tisztítjuk. A (III) általános képletű kiindulási anyag dl-racemát vagy 1-izomer lehet. A (II) általános képletű vegyületek a 127 902 és 184 170 számú közzétett európai szabadalmi bejelentések eljárásával állíthatók elő. A B) rcakcióvázlat szerinti b) eljárással olyan (I) általános képletű vegyülcteket állíthatunk elő, amelyek képletében R! jelentése hidrogénatom és R2 és R3 egymástól függetlenül egy-egy fent definiált elcktronvonzó csoport, vagy R2 és R3 közül az egyik 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
