201914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolinon- és imidazolintion- származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201 914 B 4 A redukálószert általában 1 mól kclovegyületre számítva - 1-2 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az előzőekben megadott reakciókörülmények között általában a karbonilesoportot hidroxilcsoporltá redukáljuk, anélkül, hogy a kctlőskölés egyeskötéssé redukálódna. A kiindulási anyagként alkalmazott t \ Ili) általános képletű ketonok újak A (VIII) általános képletű vegyülctekct - a képletben B, R1, R2, R3 és R7 jelentése a már megadott - úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű aldehidet - a képletben Rl,R2, R3 és B jelentése a már megadott -, közömbös oldószerben egy (X) általános képletű acetecet-észtcrrcl - a képletben R7 jelentése a már megadott - bázis jelenlétében rcagáltatunk. Az eljárást a C reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióban bázisként a szokásosan alkalmazott erős bázisokat használjuk. Ide tartoznak előnyösen a lítium-organikus vegyületek, például az n-butil-lítium, szek-butil-lítium, terc-butil-lítium vagy fcnil-lítium, vagy amidok, így például lítium-diizopropil-amid, nátrium-amid vagy kálium-amid vagy lítium-hexamelil-diszilil-amid, vagy az alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid. Ugyancsak alkalmazhatjuk az említett bázisoknak az elegyeit. Különösen előnyösen n-butil-lítiumot vagy nátrium-hidridet vagy ezek elegyét használjuk. Esetleg pótlólagosan fém-halogenidekct, így például magnézium-kloridot vagy cink-bromidot alkalmazunk, különösen előnyösen cink-bromidot adagolunk az elegybe. Oldószerként megfelelőek a szokásosan alkalmazott szerves oldószerek, amelyek az adott reakciókörülmények között nem reagálnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így a dietil-étcr, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán, vagy szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, ciklohexán, hexán vagy kőolajfrakciók. Ugyancsak lehetséges az említett oldószerek elegyét felhasználni. Különösen előnyösen étert, így diclil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót általában -80 - +50 ”C, előnyösen -20 °C -szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Az eljárást általában normál nyomáson végezzük, azonban lehetséges csökkentett nyomást vagy túlnyomást alkalmazni. A nyomástartomány például 0,5-5 bar lehet. Az eljárás lefolytatásában a (X) általános képletű acctecctésztcrt általában 1-2, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól aldehidre számítva. A kiindulási anyagként alkalmazott (X) általános képletű acetecclészter ismert vagy ismert módon előállítható (Beilstein’s Handbuch der organischen Chemie ///, 632; 438). A találmány szerinti eljárásban acetecetésztcrként alkalmazhatunk például acetecetsav-mctil-észtert, acetecetsav-etil-észtert, acctecetsav-propilésztert, acetecetsav-izopropil-észtcrt. A kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű aldehidek újak. A (IX) általános képletű aldehideket - a képletben R1, R2, R3 és B jelentése a már megadott -úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű imidazolinont vagy imidazolintiont - a képletben R1, R2,R3 és B jelentése a már megadott - közömbös oldószerben, a reakciót elősegítő anyag jelenlétében egy (XII) általános képletű N,N-dialkil-amino-akroleinnel reagáltatunk - a képletben Alkil jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport. Ezt az eljárást a D reakcióvázlat szemléleti. Oldószerként felhasználhatjuk a szokásosan alkalmazott szerves oldószereket, amelyek az adott reakciókörülmények között stabilak. Ide tartoznak előnyösen a szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, hexán, kőolajfrakciők, klór-benzol vagy diklór-benzol vagy éter, így a dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy klórozott szénhidrogének, így a metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid vagy acetonitril. Ugyancsak felhasználhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyét is. Különösen előnyösen vízmentes acetonitrilt vagy kloroformot alkalmazunk. A reakciót elősegítő anyagként általában savkloridot alkalmazunk, előnyös a foszforoxi-klorid vagy a foszgén, különösen előnyös a foszforoxi-klorid használata. A reakcióhőmérséklet -20-150 °C, előnyösen 0-100 *C. Az eljárást álalában normál nyomáson végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy csökkentett vagy túlnyomást alkalmazunk (nyomástartomány 0,5-5 bar). Az eljárásban 1 mól imidazolinra számolva 2-6, előnyösen 3-4 mól dimetil-amino-akroleint alkalmazunk. A kiindulási anyagként felhasznált (XI) általános képletű imidazolinok és imidazolintionok ismertek vagy ismert módon amino-ketonokból kiindulva előállíthatók (222 664 számú európai közzétételi irat). A kiindulási anyagként alkalmazott amino-ketonok ismertek vagy ismert módon előállíthatók [Methoden der organischen Chemie, Vo. 7/2c, 2251 ff (1977); J. Org. Chcm. 33,494 (1968)]. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatásúak és gyógyszerkészítményben alkalmazhatók. Különösen a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-kocnzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitorai és ily módon a koleszlerin-bioszintézis inhibitoraként alkalmasak. Ennek megfelelően ezeket a vegyületeket hipcrlipoproteinémia, lipoproteinémia vagy arterioszklerózis kezelésére alkalmazhatjuk. Ezeket az új hatóanyagokat ismert módon szokásos készítménnyé alakíthatjuk, így tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá, amihez inert, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy oldószert alkalmazunk. A készítményekben a gyógyászatilag hatásos vcgyülel 0,5-98 tömeg%, előnyösen 1-90 tömcg% mennyiségben található a teljes keverékben, vagyis olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy az adott dózist el lehessen vele érni. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószerekkel és/vagy vivőanyagokkal, adott esetben emulgeálószerekkel és/vagy diszpergálószerekkcl összekeverjük. Ha hígítószerként vizet alkalmazunk, akkor oldódást segítő szerként adott esetben szerves oldószert is adagolhatunk. Segédanyagra példaként a következőket nevezzük meg: víz, nem toxikus szerves oldószer, így paraffin (kőolajfrakció), növényi olajok (például földimogyo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
