201914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolinon- és imidazolintion- származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201 914 B 6 ró/szezámolaj), alkohol (például etil-alkohol, glicerin), vivőanyagok, például természetes kőzctlisztek (kaolin, talkum, kréta), szintetikus anyagokból készített őrlemény (például nagydiszperzitású kovasav, szilikát), cukor (például nádcukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószer (például poli(etoxi)-zsírsav-észter, poli(etoxi)-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát és aril-szulfonát), diszpergálószer (például lignin-, szulfítszcnnylúg, metil-cellulóz és polivinil-pirrolidon) és síkosítószer (például magnézium-sztearát, talkum, sztcarinsav és nátrium-laurilszulfát). Az adagolás szokásos módon történik, előnyösen orálisan, parenterálisan, perlingválisan vagy intravénásán. Ha orális alkalmazásról van szó, akkor tablettákat alkalmazhatunk, amelyek az említett vivőanyagokon kívül egyéb adalékokat is tartalmazhatnak, így például nálrium-citrálol, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, egyéb kiegészítő anyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és hasonló anyagokkal. A tabletta-előállításhoz felhasználhatunk továbbá síkosítószert, így magnézium-sztearátot, nátrium-laurilszulfátot és talkumot. Vizes szuszpenziónál a hatóanyagot az említett segédanyagokon kívül egyéb ízjavító szerekkel vagy színanyagokkal keverhetjük. Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagok oldatát alkalmazzuk, amelyhez megfelelő folyékony vivőanyagot használunk. Általában előnyös, ha intravénás alkalmazásnál 1 kg testtömegre vonatkoztatva 0,001-1 mg, előnyösen 0,01-0,5 mg hatóanyagot adagolunk, hogy hatásos eredményt érjünk el. Orális alkalmazásnál 1 kg testtömegre vonatkoztatva a dózis 0,01-20 mg, előnyösen 0,1- 10 mg. Adott esetben szükséges lehet, hogy az említett mennyiségtől eltérjünk, és az eltérés függ a beteg testtömegétől, illetve az alkalmazás módjától, a beteg szervezetének reakciójától az adott gyógyszerrel szemben, a gyógyszerkészítmény formájától és az adagolás időpontjától, illetve intervallumától. Ennek megfelelően néhány esetben elegendő, ha az előbb említett minimális mennyiségnél kevesebbet alkalmazunk, mialatt más esetben előfordulhat, hogy az emlíicii felső határt is túl kell lépni. Nagyobb mennyiség alkalmazásánál ajánlatos a napi dózist a nap több szakaszában elosztva több cgységdózisban adagolni. Előállítási példák 1. példa 2-(/N-BenziV-metil-amino)-l-(4-fluor-ícmli 1 oxoetán-hidroklorid (1) képlelű vegyület 81,8 g (0,68 mól) /N-mctil/'benzil-amint feloldunk 220 ml dietil-éterben, és az oldathoz csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten 310 ml dietil-éterben oldott 70,9 g (0,33 mól) a-bróm-4-fluor-acctofcnont, és az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük. A csapadékot elválasztjuk, a szűrletet sósavgázzal elegyítjük, a maradék (N-metil)-bcnzil-amin-hidrokloridot elválasztjuk, a szűrletet acetonnal összekeverjük, miközben a termék kiválik. Kitermelés: 52,8 g (55%) 'H-NMR (DMSO): 5 = 2,85 (s, 3H, CH3); 4,5 (br, 2H, CH2); 5,1 (br, 2H, CH2C=0); 7,3 - 8,2 (m, 9H, aromás-H) ppm. 2. példa I -(4 - FI uor fen i l)-2-(metil-amino)-1 -oxo-etán-hidroklorid (2) képieiü vegyület A/ I példa szerint előállított vegyületből 10 g-ot (31 mmól) feloldunk 200 ml jégecetben, és az oldathoz adunk mtrogéngáz atmoszférában 1,2 g 10% palládium/szén katalizátort. A hidrogénezést egy rázóberendezcsbcn végezzük (hidrogénfelvétel körülbelül 700 ml), majd a katalizátort leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk, a cím szerinti terméket vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 7,2 g (97%). ‘H-NMR (DMSO): 8 = 2,6 (s, 3H, CH3); 4,75 (s, 2H, CHi); 7,3-8,2 (m, 4H, aromás-H) 9,5 (br, 2H, NH) ppm. 3. példa N-[2-(4-Fluor-fenil)-2-oxo-etil]-N-metil-N’-fenil-karbamid (3) képletű vegyület A 2. példa szerint kapott vegyületből 3 g-ot (12,5 mmól) szuszpendálunk 35 ml toluolban, és hozzáadunk 1,26 g (12,5 mmól) fenil-izocianátot, és lassan 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,5 g (12,5 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet egy éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keveijük. A toluolos fázist vízzel mossuk, miközben a termék kiválik. A terméket szárítjuk, így 3,54 g anyagot kapunk. Kitermelés: 98,9% ‘H-NMR (DMSO): 8 = 2,8 (s, 2H, CH,); 3,35 (s, 3H, CH3); 3,6 (s, 1H, NH); 6,9-7,6 (m, 9H, aromás- H) ppm. 4. példa 4-(4-Fluor-fenil)-l-mctil-3-fenil-4-imidazolin-2-on (4) képletű vegyület A 3. példában kapott vegyületből 3,5 g-ot 112,2 mmól) 24 órán keresztül viss/afolyató hűtő alatt melegítünk 50 ml jégecetben, majd a/ oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízzel mossuk Szárítás után \ 12 g cím szerinti vegyületet kapunk Kitermelés: 95,3%. II NMR (DMSO): 8 = 3,3 (s, 311. ( II,t; 6,9 (s, 1H, imidazol-H); 7,0-7,5,2 lm. 911, aromás-H) ppm. 5. példa (E)-3-|4-(4-Fluor-fenil)-l-mctil-3-lenil-4 ímidazoltn-2-on-il]-prop-2-enal (5) képletű vegyület 1,37 ml (15 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk 8,5 ml acetonitrilbe, és az elegyhez csepegtetünk 0-5 °C hőmérsékleten 10 perc alatt nitrogéngáz atmoszférában 5,3 ml acetonitrilbcn oldott 1,54 mmól (14 mmól) N,N- dimetil-amino-akroleint. 10 perc múlva az elegyhez adjuk a 4. példa szerint kapott 1,3 g (5 mmól) vegyületnek 10 ml acetonitrilben készített oldatát, és az így kapott elegyet egy éjszakán keresztül forrási hőmérsékleten melegítjük. 10 °C hőmérsékleten az elegyhez adunk 50 ml z/50 ml toluolban oldott 3,7 g nátrium-hidroxidot, a vizes fázist még egyszer toluollal mossuk, a szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
