201914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolinon- és imidazolintion- származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 914 B 2 A találmány tárgya eljárás imidazolin- és imidazolintion-származékokat hatóanyaként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására. Ismeretes, hogy gombakultúrákból izolált laktonszármazékok a 3-hidroxi-3-mctil-glutaril-koenzim A-reduktáz (HMG-Coa-reduktáz) inhibitorai (Mevinolin, 1. 22 478 számú európai szabadalmi leírás, 4 231 938 számú amerikai egyesült államokbeli leírás). Ezenkívül az 1 114 127 számú európai szabadalmi leírásból ésa4613610 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy bizonyos indol, illetve pirazol-származékok a HMG-CoA-reduktáz inhibitorai. A találmány szerinti eljárással új (I) általános képlett! helyettesített imidazolinokat és imidazolintionokat állítunk elő - az (I) általános képletben R’,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, B jelentése oxigénatom vagy kénatom, X jelentése -CH=CH-csoport, A jelentése -CH-CH2-CH-CH2-COOR7 I I OH OH általános képletű csoport, R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással kapott új helyettesített imidazolinok és imidazolintionok jelentős gyógyászati hatásúak, különösen erős az inhibitor hatásuk a HMG-CoA-reduktázzal (3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A-reduktáz) szemben. A halogénatom fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent. Előnyös a fluoratom, klóratom vagy brómatom, különösen előnyös a fluoratom vagy a klóratom. Az 1^1 szénatomos alkil-észterek fiziológiailag elfogadható észterek, amelyek in vivo módon könnyen szabad karboxiesoporttá és egy megfelelő fiziológiailag elfogadható alkohollá hidrolizálódnak. Különösen előnyös a metil-észter, etil-észter és a propil-észter. A találmány szerinti eljárással kapott helyettesített (I) általános képletű imidazolinok és imidazolin-tionok több aszimmetrikus szénatomos tartalmaznak, ily módon különböző sztereokémiái formában létezhetnek. A találmány tárgyához tartozik ezeknek az egyes izomereknek, valamint az^izomerck elcgyeinek előállítása is. Az X csoport, illetve A csoport jelentésétől függően különböző sztercoizomerck léteznek, amelyeket a továbbiakban szemléltetünk: a) X jelentése szerint a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek két sztereoizomer formában ke letkezhetnek, mégpedig, amelyekben a kettőskötcs E konfiguruációjú [(II) általános képlet] vagy Z konfigurációjú [(III) általános képlet], a képletben Z jelentése az X-hez kapcsolódó imidazolinil-csoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a (II) általános képletű E konfigurációjúak. b) A jelentése alapján az (I) képletű vegyületeknek legalább két aszimmetriás szénatomja van, vagyis az a két szénatom, amelyekre hidroxilcsoport kapcsolódik. Attól függően, hogy milyen ezeknek a hidroxilcsoportoknak egymáshoz viszonyított relatív helyzetük, a találmány szerinti eljárással"kapott (I) általános képletű vegyületek például a (IV) általános képletű erilro-konfigurációjúak vagy az (V) általános képletű treo-konfigurációjúak lehetnek. Mind az eritro-, mind pedig a treo-konfiguraciójú vcgyületeknél ugyancsak két enantiomer lehetséges, mégpedig a 3S,5S-izomerek, illetve 3R,5R-izomerek (eritro-formák), valamint 3R,5R-izomcrek és 3S,5R-izomcrck (treo-formák). Előnyösek treo-konfigurációjú izomerek, különösen előnyösek a 3R,5S-izomerek, valamint s 3R,5S-3S,5R-racetámok. Példaként a következő izomer formákat jelöljük meg a helyettesített imidazolinokra és imidazolintionokra: (Ia5), (Ia6), (Ia7), (lag) általános képletű vegyületek. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű helyettesített imidazolinok és imidazolin-tionok előállítására - a képletben R1, R2, R3, A, B és X jelentése a már megadott - amelyet úgy végzünk, hogy egy (VIII) általános képletű ketont - a képletben R1, R2, R3, B és R7 a már megadott - redukálunk. A találmány szerinti eljárást az Areakcióvázlat szemlélteti. A redukciót olyan szokásos redukálószerekkel végezzük, amelyek megfelelőek, hogy ketonokat hidroxil-vegyülctckké redukáljunk. Különösen előnyösen a redukciót fémhidridekkel vagy komplex fémhidridekkel közömbös oldószerben, adott esetben trialkil-borán jelenlétében végezzük. Előnyös, ha a redukciót komplex fémhidridekkel, így például lítium-boranáttal, nátrium-boranáttal, kálium-boranáttal, cink-boranáttal, lítium-trialkil-hidrido-boráttal.nátrium-trialkil-hidrido-boráttál, nátrium-ciano-trihidrido-boráttal vagy lítium-alumínium-hidriddel végezzük. Különösen előnyösen a redukciót nátrium-bórhidriddel trietil-borán jelenlétében végezzük. Oldószerként megfelelőek a szokásosan alkalmazott szerves oldószerek, amelyek az adott reakciókörülmények között nem reagálnak. Ide tartoznak előnyösen'az éterek, így például a dictil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-ctán vagy halogén-szénhidrogének, így például diklór-mctán, triklór-metán, tetraklór-mctán, 1,2-diklór-etán vagy szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol. Ugyancsak alkalmazhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyeit. A ketocsoportnak hidroxilcsoporttá történő redukcióját különösen előnyösen olyan körülmények között végezzük, amelynek során a szokásos funkciós csoportok, így például az alkoxi-karbonil-csoport nem változnak meg. Ehhez a reakcióhoz különösen megfelelő a nátrium-bórhidrid, mint redukálószer, amelyet szerves oldószerben, így például dietil-élcrbcn, trietil-borán jelenlétében alkalmazunk. A redukciót általában -80 °C szobahőmérséklet (30 °C), előnyösen -78-0 *C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson folytatjuk le. Lehetséges azonban az eljárást csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson végezni (például 0,5-5 bar nyomástartományban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 S5 (.0 65 2
