201913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201 913 B X A (Ila) cs a (Ilb) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek és azokat ismert módon elő lehet állítani, például a (Illa), illetve a (IIc) általános képletű aminok N-acilezése útján. 5 A b) eljárás ismertetése A (III) általános képletben X3 reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot, vagy éterezett hidroxil- vagy mefkaptocsoportot jelenthet. A rcakcióképcscn észterezett hidroxilcsoport különösen egy erős szervetlen sav- 10 val vagy szerves szulfonsavval észterezett hidroxilcsoport, így például halogénatom, mint pl. klór-, brómvagy jódatom, továbbá valamilyen szulfonil-oxi-csoport, így hidroxi-szulfonil-oxi-csoport, halogén-szulfonil-oxi-csoport, mint pl. fluor-szulfonil-oxi-csoport, 15 adott esetben halogénatommal helyettesített 1-7 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport, mint pl. metánszulfonil-oxi-csoport vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkánszulfonil-oxi-csoport, mint pl. ciklohexánszulfonil-oxi-csoport, vagy pedig 20 adott esetben pl. 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, mint pl. a p-bróm-fenil-szulfonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport. Az éterezeti hidroxilcsoport például olyan 1-7 szénatomos alkoxiesoportot je- 25 lent, amely adott esetben például rendcsoporttal helyettesítve lehet; ezekre példaképpen a metoxiesoportot, az etoxiesoportot vagy a bcnzil-oxi-csoportot említjük. Éterezett merkaptocsoportként például az 1-7 szénatomos alkil-tio-csoportok, így a mctil-tio-csoport vagy az 30 etil-tio-csoport jön tekintetbe. X3 előnyös jelentése halogénatom, így klóratom, vagy pedig 1-4 szénatomos alkoxiesoport, így metoxi-csoport vagy etoxiesoport. A megfelelő (III) általános képletű vegyieteket egy (IIc) általános képletű aminnal vagy ennek valamilyen 35 sójával reagáltatjuk. Azokhoz a (III) általános képletű kiindulási vegyületekhez, melyekben X3 egy kilépő csoportot képvisel, például oly módon juthatunk, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet előbb egy halogéncző reagenssel, 40 mint pl. foszgénnel kezelünk (X3 = halogén), majd az így kapott megfelelő (III) általános képletű vegyületet a kívánt alkohollal, illetve merkaptánnal reagáltatjuk. A c) eljárás ismertetése 45 Védett hidroxücsoportként (X4) például egy éterezett hidroxilcsoport jön tekintetbe, ilyenek az adott esetben helyettesített alkoxiesoportok. Az adott esetben helyettesített alkoxiesoportban levő alkilcsoport például valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely 50 adod esetben fendcsoporttal lehet helyettesítve és ez utóbbi is hordozhat adott esetben valamilyen helyettesítőt. Ezekre példaképpen a terc-butil-csoportot, a benzilcsoportot vagy a 3-bróm-benzil-csoportot említjük. Az egyes hidroxil-védőcsoportokat önmagukban vé- 55 ve ismert módszerekkel hasítjuk le, így például hidrolízist, acidolízist vagy redukálát végzünk. Acidolízissel, vagyis például valamilyen erős savval, így sósavval, hidrogén-bromid-jégecet eleggyel, hidrogén-fluoriddal vagy trifluor-ecetsavval végzett kezelés- 60 sei hasítjuk le például a benzilcsoportot, a 3-bróm-benzil-csoportot vagy a terc-butil-csoportot. A benzil-oxi-csoportból a hidroxilcsoportot még redukcióval is fel lehet szabadítani, ezt például katalitikus hidrógénezéssel végezzük valamilyen hidrogénező katalizátor jelen- 65 létében, vagy pedig cseppfolyós ammóniában fémnátriummal történő kezeléssel szabadítjuk fel a bcnzil-oxi-csoportból a hidroxilcsoportot. A (IV) általános képletű vegyieteket például a 11 \ a i általános képletű vegyietekből és sóiból kaphatjuk meg oly módon, hogy ezeket egy Rj-CO-N Rz (IVb) általános képletű vegyülettel vagy acctáljával, illetve ketáljával reagáltatjuk. A reakciót az a) el járásnál leírtakkal analóg módon végezzük. A d) eljárás ismertetése X5 kilépő csoportként előnyösen a cianocsoport jön tekintetbe. Az olyan (Vb) általános képletű kiindulási vegyülcteket, melyekben X- egy -CR^N-Xs általános képletű csoportot és ebben X5 cianocsoportot jelent, például úgy kaphatjuk meg, ha egy (IIc) általános képletű vegyületet vagy sóját valamilyen NC-N=C-Z2 (Ve) álta-R. lános képletű vegyülettel reagáltatjuk, mimellett az utóbbiban Z2 egy kilépő csoportot, például 1-4 szénatomos alkoxiesoportot képvisel. Az olyan (Va) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X6 egy -N=CRi-NH-X5 általános képletű csoportot és ebben X5 cianocsoportot jelent, például egy (Illa) általános képletű vegyületből indulunk ki és ezt - adott esetben melegítés közben - egy X5-N=CR!-NH2 (Vd) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A találmány az előbbiekben ismertetett eljárások szerint előállítható új vegyietekre is vonatkozik. A találmány szerinti bármelyik eljárással vagy más úion-módon kapott (I) általános képletű vegyületeket, illetve ezek tautomer alakjait és mindezek sóit önmagukban véve ismert módszerekkel át lehet alakítani másféle (I) általános képletű vegyületté vagy ennek tautomer alakjává. így amennyiben a megfelelő (I) általános képletű vegyietekben, ezek tautomerjeiben és mindezek sóiban az R2 és at R3 helyettesítők közül az egyik hidrogénatom, akkor az ilyen vegyületeket önmagában véve ismert módon N-alkilezni lehet. Az aril-(l—4 szénatomos)alkil-c so portok bevitelét például valamilyen aril-(1-4 szénatomostulkanol reakcióképes észterével, így valamilyen aril-(l-4 szénatomos)alkil-halogeniddcI, mint pl. -bromiddal vagy -jodiddal, aril-(l-4 szénatomos)alkil-szulfonáUal, mint pl. -metánszulfonáital vagy -p-toluolszifonáttal, vagy pedig egy di-(l-4 szénatomos)alkil-szulfáttal, mint pl. dimetil-szulfaltai végezzük. Előnyösen bázisos reakciókörülmények között, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében dolgozunk, de még előnyösebb, ha valamilyen fázistranszfer-katalizátort, mint pl. tetrabutil-ammónium-bromidot vagy benzil-trimetil-ammónium-kloridot használunk, amihez azonban erősebb bázisos karakterű kondenzálószerek, így alkálifém-amidok, alkálifémhidridek vagy alkálifém-alkoholátok, mint pl. nátrium-amid, nátrium-hidrid vagy nátrium-etanolát alkalmazása válhat szükségessé. Ugyancsak lehetséges az (I) általános képletű vegyü-5
