201913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201913 B 10 leteket, ezek tautomerjcit és mindezek sóit egy megfelelő aminnal végzett reagáltatással átamidinálni. Az olyan (I) általános képlett! vegyidé leket és tauio merjeiket, továbbá mindezek sóit, meheklvn R4 hidrogénatomot képvisel, alkalmas alkilczős/erekkel végzett alkilezcsi művelettel át lehet alakítani R, helyettesítőként fenil-(l^l szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képlett! vegyületekké. Az (I) általános képletű vegyülclek sóit vagy ezek tautomerjcit önmagukban véve ismert módszerekkel lehet előállítani. így például az (I) általános képletű vegyülctek savaddíciós sóit vagy ezek tautomerjcit valamilyen savval történő reagáltatással, illetve egy alkalmas ioncserélő-reagenssel végzett kezeléssel kapjuk meg. A sókat a szokásos módszerekkel szabad vegyületekké tudjuk átalakítani, a savaddíciós sókat példának okáért úgy, hogy valamilyen bázisos szerrel végzett kezelésnek vetjük alá. A találmány szerinti vegyülclek közül a sóképzésre alkalmas, különösen bázisos tulajdonságokkal rendelkezőket az eljárástól, illetve a reakciókörülményektől függően szabad formában, vagy előnyösen sók alakjában kaphatjuk meg. A szabad Tonnában vagy sóik alakjában levő új vegyületek között szoros összefüggés van, emiatt mind az eddigiekben, mind a következőkben a szabad vegyületek alatt értelemszerűen és célszerűen ezek sóit, illetve a sók alatt a megfelelő szabad vegyülcteket is érteni kell. Az új vegyülcteket, a sőképzésre alkalmas vegyületek sóit is ideértve, hidrátjaik formájában is megkaphatjuk, illetve azok a kristályosításuknál alkalmazott oldószert magukba foglalni képesek. Az új vegyületeket a kiindulási anyagoktól és a választott munkamódszerektől függően a lehetséges izomerek alakjában, vagy ezek elegye formájában is megkaphatjuk, vagyis pl. az aszimmetrikus szénatomok számától függően tiszta optikai izomerekként, így antipódok alakjában, vagy pedig izomerelegyek, így racemátok, diasztereoizomer-elegyek vagy raccmát-elegyek formájában. A kapott racemát-elegyeket önmagában véve ismert módon, az összetevők fizikai-kémiai tulajdonságaiban megmutatkozó eltérések alapján tiszta izomerekre vagy racemátokra lehet szétválasztani, például frakcionált kristályosítással. A kapott racemátok - ugyancsak ismert módon - szétbonthatok az egyes optikai antipódjaikra. Ilyen eljárás például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítás, a királis adszorbenseken végzett kromatografálás, de a kívánt cél elérésére alkalmazhatunk megfelelő mikroorganizmusokat, vagy pedig specifikus, immobilizált enzimek segítségével végezzük a hasítást. Képezhetünk továbbá zárványvegyületeket, például királis koronaéterckkcl, amikor is csak az egyik izomerből képződik komplex. Egy még további módszer szerint a racemátokat diasztereomer sókká alakítjuk át, amit bázisos jellegű végtermékekből álló racemát esetén valamilyen optikailag aktív savval, így egy optikailag aktív karbonsavval, mint pl. borkősavval vagy almasavval, illetve egy optikailag akü'v szulfonsavval, mint pl, kámforszulfonsavval végzünk, majd az ilyen módon kapott diasztereomer-clcgyct például eltérő oldhatóságuk alapján szétválasztjuk az egyes diasztereomerekre és ezekből a kívánt enantiomereket valamilyen erre alkalmas szerrel felszabadíthatjuk. Az izomerek közül előnyösen a hatásosabbat izoláljuk. A találmány az eljárásnak azon megvalósítási formáira is vonatkozik, amikor egy kiindulási anyagot valamilyen származéka, mint pl,, sója és/vagy racemátja, illetve antipódja formájában alkalmazzuk, vagy különösen amikor a kiindulási anyagot a reakció körülményei között kcpe//ük. A jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a leírás elején különösen értékesnek mondott vcgyülctckhcz vezetnek. A találmány az (I) általános képletű vegyülclek alkalmazására is vonatkozik, ideértve ezek tautomer alakjait, valamint a sóképzésre alkalmas tulajdonságokkal rendelkező vegyülctek és tautomerjeik gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóit, pontosabban ezek alkalmazását főleg farmakológiai hatóanyagként, elsősorban nootrop, antidepresszív és parkinzonizmus elleni hatóanyagként. Ezeket előnyösen gyógyszerészetileg alkalmas készítmények alakjában, állatok és emberek testének megelőző és/vagy gyógyító jellegű kezelési eljárásában használjuk, különösen nootropikumként, depresszióellenes szerként vagy aParkinson-féle szindróma kezelésére. A találmány vonatkozik még egyúttal az olyan gyógyszerkészítményekre, melyek hatóanyagként valamilyen (T) általános képletű vcgyülctct vagy ilyen vegyületnek valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóját tartalmazzák és kiterjed ezen készítmények előállítási eljárására is. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy ilyen vegyületek gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények melegvérűeknél történő alkalmazás esetén enterális, így pl. orális vagy rektális, illetve parenterális készítmények lehetnek, melyek a farmakológiailag hatásos anyagot egymagában, vagy valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a melegvérű életkorától, egyedi állapotától, továbbá az alkalmazási módtól függ. Az új gyógyszerkészítmények például kb. 10-80%, előnyösen kb. 20-60% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket például adagolási egységek, így enterális vagy parenterális beadásra alkalmas adagolási egységek, mint pl. drazsék, kapszulák vagy szuppozitóriumok, továbbá parenterálisan beadható ampullázott készítmények formájában állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetőleg a granulátumból - kívánt és/vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzátétele után - tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorfélcségek, mint pl. a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint pl. a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfál; továbbá a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
