201913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201 913 B 6 és R, egymástól függetlenül valamilyen 1—4 szénalomos alkilcsoport, így propilcsoport, vagy pedig R2 jelentése I 4 s/enatomos alkilcsoport, így metilcsoport, R3 egy l'enii-( 1—4 szénatomos)alkil-csoportot, mint pl. 2-fenil-etil-csoportot képvisel, és R4 és R5 hidrogénatom. A találmány kiváltképpen az olyan (I) általános képlett! vcgyülctck és tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállítására vonatkozik, ahol Rj hidrogénatom vagy 1-4 s/enatomos alkilcsoport, így metilcsoport, R2 és R3 egymástól luggctlcnül valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így propilcsoport, vagy pedig R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport és R3 egy fenil-(l^l szénatomosjalkil-csoportot. inuii pl. 2-fcnil-etil-csoportot képvisel, R4 1-4 szénatomos alkilcsoporl, így metilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom. A találmány legelsősorban az olyan (I) általános képlett! vcgyülctck és tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállítására vonatkozik, ahol Rlt R4 cs R5 hidrogénatomot jelent és R2 és R3 egymástól függetlenül valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoport, így propilcsoport. A találmány legfőképpen az olyan (I) általános képlett! vegyületek és tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállítására vonatkozik, ahol Rí és R5 hidrogénatom, lejelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport és R2 és R3 egymástól függetlenül valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így propilcsoportot képvisel. A találmány egészen különös módon az olyan (I) általános képlett! vegyületek és tautomerjeik, továbbá mindezek sói előállítására vonatkozik, ahol R3 metilcsoport, R4 és R5 hidrogénatom és R2 és R3 egymástól függetlenül valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így propilcsoportot képvisel. A találmány a fentiek mellett a példákban leírt eljárásokra vonatkozik. Az (1) általános képlett! vegyületeket és tautomerjeiket, csakúgy mint ezen vegyületek és lautomerek sóit önmagukban véve ismeri módszerekkel állítjuk elő. A fentiekben leírt és a későbbiekben még részletesebben ismertetésre kerülő eljárásokat önmagukban véve ismert módon valósítjuk meg. Ez például azt jelenti, hogy a reakciókat oldó- vagy hígítószerek távollétében, szokásos módon azonban valamilyen alkalmas oldószer vagy hígítószer, illetőleg ilyenek elegye jelenlétében végezzük és szükség szerint hűtést alkalmazunk, illetve szobahőmérsékleten vagy felemelt hőmérsékleten dolgozunk. A reakciók hőmérsékleti tartománya kb. -80 °C-tól a reakcióközeg forráspontjáig terjedhet és kb. -10 ”C-tól kb. +100 °C-ig terjedő reakció-hőmérséklet előnyös. Szükséges esetben zárt edényben, nyomás alatt, valamilyen inert gázatmoszférában és/vagy vízmentes reakciókörülmények között dolgozunk. Az előbbiekben már említett és a későbbiekben ismertetésre kerülő (Ha) és (lib), (III), (IV), valamint (Va) és (Vb) általános képlctű kiindulási vegyületeket az (I) általános képle tű vegyületek, ezek tautomerjei és mindezek sói előállítása céljából fcljcsztheltük ki. A szóban forgó kiindulási vegyületek egy része azonban ismert, illetve azokat önmagukban véve ismert módszerekkel, például a fentiekben leírtakkal analóg módon elő lehet állítani. A (Ila), (lib), (III), (IV), (Va) és (Vb) általános képletű kiindulási anyagok sói elsősorban a nekik megfelelő savaddíciós sók lehetnek, minthogy az említett kiindulási vegyietekben legalább egy bázisos jellegű centrum van. A sóképzésre alkalmas savak közül példának okúért az erős szervetlen savakat, így az ásványi savakat, mint pl. a kénsavat, a (oszforsavat vagy a hidrogén-halogenideket, továbbá az erős szerves karbonsavakat, így az 1- 4 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsavakat, mint pl. az cccLsavat és az adott esetben telítetlen dikarbonsavakat, mint pl. az oxálsavat, a malonsavat, a maleinsavat vagy a fumársavat, valamint a hidroxi-karbonsavakat, mint pl. a bórkősavat vagy a citromsavat említjük meg. Sóképzésre alkalmasak még a szulfonsavak is, így az 1 -4 szénatomos alkánszulfonsavak vagy az adott escibcn helyettesített benzolszulfonsavak, mint pl. a mctánsz.ulfonsav vagy a p-loluolszulfonsav. A (Ila), (III) és (Va) általános képletű 2-oxo-dihidropiridin-származékok például a nekik megfelelő tautomer 2-hidroxi-piridinek alakjában is létezhetnek. A (Ila) és a (Ilb) általános képletű vegyületek acetáljai olyan vegyületek, amelyekben az X] és X2 helyettesítők közül az egyik egy -CO-Ri általános képletű csoportot, míg a másik hidrogénatomot képvisel és a karbonilfunkció valamilyen egyértékű vagy kétértékű alifás alkohollal, így 1-7 szénatomos alkanollal vagy 2- 5 szénatomos alkándiollal acetálozva, illetve ketálozva van. Az a) eljárás ismertetése Az olyan (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületeket, melyekben Xi és X2 közül az egyik egy -CO-Rj általános képletű csoportot képvisel, míg a másik hidrogénatom, különösen valamilyen kondenzálószer, mint pl. egy dehidratálószer, vagy pedig egy szervetlen sav anhidridje jelenlétében reagáltatjuk egymással. Dehidratálószerként különösen karbodiimideket, így N,N’-di(l-4 szénatomos)alkil-karbodiimideket vagy N,N’-di(5-7 szénatomos)ciklóalkil-karbodiimideket, mint pl. NJnJ’-diciklohcxil-karbodiimidet használhatunk, előnyösen N-hidroxi-szukcinimid, vagy adott esetben például halogénatommal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített N-hidroxi-bcnzo-triazol vagy N-hidroxi-4- -norbomén-2,3-dikarboxamid hozzátétel mellett. További alkalmas dehidratálószerck még a megfelelő karbonilvcgyületek, mint pl. az NJ4-karbonil-diimidazol, a megfelelő 1,2-oxazólium-vegyületek, mint pl. a 2- -etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3’-szulfonát vagy a 2-terc-butil-5-melil-izoxazólium-perklorát, továbbá a megfelelő acil-amino-vegyületek, mint pl. a 2-etoxi-l-ctoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin, még továbbá a foszforil-ciánamidok, illetve foszforil-azidok, mint pl. a dietil-foszforil-ciánamid vagy a difcnil-foszforil-azid. Használhatunk még trifenil-foszfin-diszulfidot, vagy l-(l-4 szénatomos)alkil-2-halogén-piridinium-halogenidekct is, mint pl. l-metil-2-klór-piridinium-joditot. A szerves savak anhidridjeire példaképpen a' difoszfor-pentaoxidot, a foszforil-halogenideket (foszforoxihalogenideket), mint pl. a foszfor-triklorid-oxidot, a foszgént vagy a kén-diklorid-oxidot (tionikloridot) nevezzük meg. Előnyösen olyan (Ila) és (Ilb) általános képlctű vegyületeket reagáltatunk egymással, melyekben Xj és X2 közül az egyik egy olyan -CO-R] általános képletű csoport, amely acetálja vagy ketálja formájában van, míg Xj és X2 közül a másik hidrogénatomot képvisel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
