201911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 201 911 B 10 3. táblázat < l-c) általános képletü vegyületek) A példa sorszáma A-gyűrű r3/r4 1 i/ik.u icllcmzők 10. (IX) képleté cső-OEt | o.p. 223-224 "C port ('bomlik) 11 ( X) kcpletű csoport-OMc o.p. 192-193 ”C 12. példa Elcktrolizáló berendezés merülő higunykatóddal ellátott kalódkamrájába bemérjük 4,0 g 4-hidroxi-2,3- -bisz(mctoxi-karbonil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-9-(fenil-szulfonilj-karbazol 50 ml N,N-dimctil-formamiddal készült oldatát és 4,2 g tetraetil-ammónium-toluolszulfonálot, majd ugyanezen berendezés grafit-anóddal ellátott anódterébe bemérünk 10 ml N,N-dimetil-formamidot és 4,2 g tetraetil-ammónium-toluolszulfonátot. Jeges hűtés közben az oldaton át 200 m A állandó áramerősségű áramot bocsátunk át egészen addig, míg az átfolyó árammennyiség 1351 coulomb értéket el nem ér. A katolitot 50 ml metanolban oldva eltávolítjuk, majd az oldathoz 0,9 ml ecetsavat adunk. Ezután az így kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából, majd a maradékot hozzáadjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. így 2,2 g mennyiségben 4-hidroxi-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-l-(3,4-dimctoxi-fenil)-karbazolt kapunk. A terméket metanol és tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítva 252-253 'C olvadáspontú (bomlik), színtelen hasábkristályokat kapunk. NMR (CDClj) delta: 3,71 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 6H), 6,93-8,35 (m, 8H), 10,80-12,03 (m, 1H) Tömegspektrum (m/z): 435 (M*). 13. és 14. példák A 12. példában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból a 4. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő. 4. táblázat (I-gamma) általános képletü vegyületek 1 A példák sorszáma R*/R2 Fizikai jellemzők 13.-C02Et o.p. 249-250 ”C 14. (Vili) képleletű csoport o.p. 290-291 "C (bomlik) 1. referenciapélda (1) 11,6 g 2-bróm-3-(dimetoxi-metil)-piridin tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 32,6 ml 1,55 mólos, hexánnal készüli n-butil-lítium-oldatot hűtés és keverés közben. Miután az így kapott keveréket hűtés közben kevertük, 8,3 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az ekkor kapott reakcióelegyct keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyhez etil-acctátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk. Az utóbbit mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 8,4 g mennyiségben 2-(alfa-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-(dimctoxi-metil)-piridint kapunk sárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 91-92 ”C. (2) Az előző (1) lépésben kapott terméket feloldjuk toluolban melegítés közben, majd az oldathoz 32 g bórsavat adunk. Miután a kapott keveréket lehűtöttük, bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor halványbama szirup formájában 6,5 g 3-(3,4-dimetoxi-fcnil)-l-mctoxi-lH,3H-piridino[2,3-c]furánt kapunk. 2. referenciapélda (1) 10,0g3-(dimetoxi-mctil)-tioféntaz 1. referenciapélda (1) lépésében ismertetett módon reagáltatva 18 g mennyiségben szirup formájában 2-(alfa-hidroxi-3,4- -dimetoxi-benzil)-3-(dimetoxi-metil)-tiofént kapunk. (2) Az előző (1) lépésben kapott termék 1,0 g-jának toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,9 g bórsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtése után a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 470 mg mennyiségben színtelen kristályok alakjában 2-(alfa-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-tiofén-karbaldehidet kapunk. (3) Jeges hűtés közben 1,5 g (2) lépés szerinti termék, 661 mg ecetsavandhidrid és 20 mg N,N-dimctil-amino-piridin tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 818 mg trietil-amin tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott keveréket keverjük. Ezután metanolt adagolunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acclátot adagolunk, majd az így kapott keveréket telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 1,7 g mennyiségben 2-(alfa-acetoxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-tiofén-karbaldehidet kapunk olyan színtelen kristályok formájában, amelyek olvadáspontja etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 91-92 ‘C. 3. referenciapélda A 2. referenciapéldában ismertetett módon eljárva megfelelő kiindulási anyagokból a 68 ”C olvadáspontú 2-(alfa-acetoxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-tiofén-karbaldehid állítható elő. 4. referenciapélda (1) Keverés és hűtés közben 19 g 1-(fenil-szulfonil)-3-(dimetoxi-metil)-indol és 6,5 g N,N,N’,N’-tctrametil-etilén-diamin tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 40 ml 1,55 mólos, hexánnal készült n-bu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
