201911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201 911 B 12 til-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, és ezután hűtés közben hozzáadjuk 9,3 g 3,4-dimetoxi-bcn/aldchkl tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyct etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 17 g mennyiségben szirup formájában l-(fenil-szulfonil)-2-(alfa-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzil)-3-(dimetoxi-metil)-indolt kapunk. IRy^ (cm-1): 3450. (2) Az előző (1) lépés szerinti termékből 0,5 g toluolos oldatához hozzáadunk 0,6 g bórsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtése után a keveréket bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 370 mg mennyiségben 131-132 *C olvadásponté, halványsárga színű kristályok alakjában 3- -(3,4-dimetoxi-fenil)-l-metoxi-4-(fenil-szulfonil)-lH, 3H-indolo[2,3-c]furánt kapunk. 5. referenciapélda (1) Hűtés közben 10,85 g 4-bróm-veratrol tetrahidrofurános oldatához cseppenként hozzáadunk 24 ml 2,5 mólos, hexánnal készült n-butil-líti um-oldatot, majd az így kapott keverékhez keverését követően 5,61 g 3-tiofén-karbaldehidet adunk. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre felmelegítjük, vizet adunk hozzá és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. Ekkor 3-(alfa-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzil)-tiofént kapunk. Ennek a terméknek dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,8 g nátrium-hidridet, m&jd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 4,7 ml metil-jodidot adunk hozzá, majd a keverést folytatjuk. Ezt követően kis mennyiség vizet adagolunk, majd a keveréket csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az ektraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 10,5 g mennyiségben 3-(alfa-metoxi-3,4-dimctoxi-benzil)-tiofént kapunk. RyES* (cm1): 3100, 1595,1510. (2) Az előző (1) lépés szerinti termékből 4,10 g letrahidrofuránnal készült oldatához hűtés közben cseppenként hozzáadunk 6,8 ml 2,5 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd keverés után 1,25 g N,N-dimetil-formamidot adagolunk. További keverést követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmclcgíljük, majd vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet etil -acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk. m.iM csökkentett nu>máson bepároljuk. A maradékot ií: kagélcn oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 3,81 g mennyiségben 3-(alfa-metoxi-3,4-dimctoxi-bcnzil)-2-tiofén-karbaldchidet kapunk. IRySä“1 (cm1): 1660. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új (I) általános képiétű bifenil-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik - a képletben R1 jelentése ti-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, R2 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, vagy R1 és R2 együtt (VIII) képletű csoportot alkot, R3 és R4 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, és az A-gyűrű jelentése tiofén, piridin, indol vagy N-fenilszulfonil-indol gyűrű -előállítására, azzaljellemezve, hogy R1 és R2 helyén (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R3, R4 és az A-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (II) általános képletű acetilén-származékot - a képletben R11 és R21 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport - valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R5 jelentése hidrogénatom vagy kilépő alkilcsoport vagy acilcsoport, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg R3, R4 és az A-gyűrű jelentése az itt megadott - vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott vegyületet az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját áficotó (I-c) általános képletű vegyületek - a képletben R3, R4 és az A-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására reduktív laktonizálásnak vetünk alá és/vagy az A-gyűrű helyén N-fenilszulfonil-imidazol gyűrűt hordozó (I) vagy (I-c) általános képletű vegyületből redukálással, célszerűen katódos redukálással a fenilszulfonilcsoportot eltávolítjuk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sót képzünk. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése (1-4 szénalomos)lkoxi-karbonilcsoport, R2 jelentése (1-4 s/.énatomos)alkoxi-karbonilcsoport, vagy R1 és R2 együtt (VIII) képletű csoportot alkot, R3 és R4 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, és az A-gyűrű jelentése tiofén, piridin, indol vagy N-fenilszulfonil-indol gyűrű -vagy gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
