201911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201 911 B 8 2-5. példák Az 1. példában ismertcica módon megfelelő kiindulási anyagokból a 2. táblázatban felsorolt vcgyillctck állíthatók elő. A 2. táblázatban, illetve a későbbiekben ismertetésre kerülő táblázatokban „Me” és „El” metilcsoportot, illetve etilcsoportot jelent. 2. táblázat (I-b) általános képletü vegyületek A példa sorszáma Ru/R21 r3/r4 A-gyéré Fizikai jellemzők 2.-C02Me-OMe (EX képletű csoport o.p. 218 ”C 3.-CO^Me-OEt (EX képiéül csoport o.p. 129- 130 "C 4.-CC»2Et-OMe (IX képleté csoport o.p. 119— 120 "C 5.-C02Et-OEt (IX képleté csoport o.p. 87- 88 ‘C 6. példa-70 *C és -50 °C közötti hőmérsékleten 7,0 g diizopropil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 45 ml 1,55 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott keveréket 0 *C és 10 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután -70 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a keverékhez 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 5,0 g 3-(3,4- -dimetoxi-fenil)- 1-metoxi- lH,3H-pi ridino[2,3-c] furán 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott rcakcióclegyct ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 4,2 g ecelsav és 2,7 g acctilén-dikarbonsav-dimctil-észlcr 20 ml tclrahidrofuránnal készült oldatát. A rcakcióclegyct ezt követően azonos hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadjuk, 4,2 g ecetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatót szobahőmérsékleten. Az ekkor kapott keveréket 10 percen át keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáltal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, cluálószcrként hexán és ctil-acciát 1 : 2 térfogatarányú clcgyét használva. Az cluálumol csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószerek eltávolítása céljából, amikor 1,8 g mennyiségben halványbarna színű olajat kapunk. Ezt az olajat benzolban oldjuk, majd a kapott oldathoz 1,6 g trifluor-ccctsavat adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz 100 ml ctil-acetá tot adunk, majd az így kapott keveréket 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A kapott halványbama kristályokat dietil-éterrcl mossuk, 1,3 g mennyiségben 5-hidroxi-6,7- -bisz(mctoxi-karbonil)-8-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolint kapva. A terméket ctil-acetát és hexán elcgyéből átkristályosítva 183-184 °C olvadáspontú, halványbama színű lűkrislályok kaphatók. NMR (CDCL,) delta: 3,56 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,88 (s, 3H), 7,42 (dd, J=9 Hz, 5 Hz, 1H), 8,73 (dd, J=9 Hz, 2 Hz, 1H), 8,96 (dd, J=5 Hz, 2 Hz, 1H), 12,31 (s, 1H) Tömegspektrum (m/z): 397 (M+). 7. példa 31,4 g 3-(3,4-dimctoxi-fcnil)-l-metoxi-4-(fenil- - szulfonil)-lH,3H-indolo[2,3-c]-furán és 28,5 g acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter 400 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűlő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd 127 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz 400 ml dietil-étert adunk. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, amikor 27,5 g mennyiségben a 192-193 ”C olvadáspontú 4-hidroxi-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-l-(3,4-dimetoxi-fcnil)-9-(fenil-szulfonil)-karbazolt kapjuk. NMR (CDCLj) delta: 3,80 (S,3H), 3,86 (s,3H),5,27 (s, 2H), 6,60 - 8,33 (m, 12H), 9,90 - 10,16 (m, 1H) Tömegspektrum (m/z): 515 (M*). 8. példa A 7. példában ismertetett módon eljárva megfelelő kiindulási anyagokból a 202-203 ‘C olvadáspontú 4- -hidroxi-2,3-bisz(etoxi-karbonil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-9-(fenil-szulfonil)-karbazol állítható elő. 9. példa 5,0 g 4-hidroxi-5,6-bisz(metoxi-karbonil)-7-(3,4-dimctoxi-fenil)-bcnzo[b]tiofén 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,24 ml borán-metil-szulfit komplexet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk. Ezután a reakcióclegyhcz 80 ml metanolt és 1 csepp trifluor-ccctsavat adunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 2,5 órán át folytatjuk. Lehűtése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk, majd a maradékot metanollal mossuk, így 3,95 g mennyiségben halványsárga amorf anyag formájában 4-hidroxi-5-(hidroxi-mctil)-7-(3,4-dimetoxi-fcnil)-benzo[b]tiofén-6-karbonsav-laktont kapunk. A terméket ctil-acetát és tetrahidrofurán elcgyéből átkristályosítva sárgászöld amorf csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 223-224 °C (bomlik). NMR (CDClj) delta: 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,90-7,20 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,71 (d, 1H),9,96 (széles, 1H) Tömegspektrum (m/z): 342 (M+). 10. és 11. példák A 9. példában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból a 3. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
