201910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(1H-indol-4-il)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201 910 B 8 nyomáson 50 ‘C-on eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, majd a reagálatlan 4-amino-indolt 2N sósavoldattal végzett mosás útján eltávolítjuk. Ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éterrel felvesszük és az így kapott oldatot 50 ‘C-on bepároljuk. Ekkor 7,1 g mennyiségben az előállítani kívánt vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 190 ‘C. 5. példa 5-Klór-2-{3-[(1,1 -dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid és semleges oxalátsója A. lépés: 5-klór-l-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid A 3. példa D. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 3 g 5-klór-2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot, 100 ml acetont, 1,47 g kálium-karbonátot és 8,3 ml epiklórhidrint használva. így 3,35 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 175 ‘C. B. lépés: 5-klór-2-{2-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2--hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benz-amid és semleges oxalátsója A 3. példa E. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A. lépésben kapott termékből 3 g-ot, 60 ml etanolt és 4,6 ml terc-butil-amint használva. így 2,6 g mennyiségben először az előállítani kívánt szabad bázist, majd 2,4 g mennyiségben az oxalátsót kapjuk. Az utóbbi olvadáspontja 260 *C-nál nagyobb. Elemzési eredmények a C^H^lNjC^ • 0,5 C2H204 képlet (molekulatömeg: 460,941) alapján: számított: C% = 59,93, H% = 5,90, N% = 9,12, Cl% = 7,69; talált: C% = 60,2, H% = 5,8, N% = 9,1, Cl% = 7,9. 5-Klór-2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamid előállítása 3,96 g 4-amino-lH-indol, 5,16 g 5-klór-szalicilsav és 6,2 g diciklohexil-karbodiimid 75 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd további 0,62 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióclegyet lehűtjük, szüljük és az oldószert csökkentett nyomáson 50 ‘C-on eltávolítjuk. A maradékot etil-accláttal felvesszük, majd az így kapott oldatot 2N sósavoklaltal mossuk, szárítjuk cs csökkentett nyomáson 30 *C-on az etil-acetátot eltávolítjuk. A maradékot szilikagélcn kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és clil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,9 g mennyiségben az előállítani kívánt vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 248 ‘C. 6. példa A következő komponensekből tablettákat állítunk elő: 1. példa szerinti vegyület 50 mg a kész tablettához szükséges 100 mg-hoz szüksegédanyagok séges mennyiség (segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-szlcarát). Farmakológiai kísérletek: 1. Antiaritmiás hatás patkányokon 1,20 g/kg dózisban intraperitoneálisan beadott metánnal elaltatott, 300-350 g tömegű, hím patkányokat tracheotomizálunk, majd mesterséges lélegeztetésnek vetünk alá, percenként 40-50 3 ml-es belégzést biztosítva. Szubkután tűket implantálunk úgy, hogy fel lehessen venni a patkányok elektrokardiogramját DII jelzésű elvezetéseket felhasználva. A kísérleti vegyületeket intravénásán vagy orálisan adjuk be. A kísérleti vegyület intravénás beadása után 5 perccel a patkányok juguláris vénájába perfuzió útján 10 mikrogram m/pcrc koncentrációban akonitin oldatát juttatjuk be, majd a szívritmusban bekövetkező zavar kezdetének időpontját feljegyezzük (10 mikrogramm akonitin beadása 0,2 ml oldat perfuziója útján történik). Az eredményeket a szívritmusban jelentkező zavar bekövetkeztének időpontjában a kontrolihoz képest jelentkező százalékos meghosszabbodás, illetve eltolódás mértékeként fejezzük ki, a kísérleti vegyület dózisára vonatkoztatva. A kapott eredményeket a következő táblázatban ábrázoljuk. A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek különlegesen jó antiaritmiás hatásúak. A példa száma (intravénás beadás) Dózis mg/kg Százalékos időmeghosszabbodás 1. 2,5 +77% 1 +39% 0,5 +17% 4. 2,5 +38% 1 +10% 2. A kalcium-antagonista hatás in vitro vizsgálata Patkányok farki artériáit spirál alakúra vágjuk, majd erőmérőhöz rögzítjük és olyan cellákban tartjuk, amelyek 25 ml mennyiségben Krebs-féle nátrium-hidrogén-karbonát-puffert tartalmaznak. A pufferben á nátrium-klorid koncentrációja 120,8 millimól, a kálium-klorid koncentrációja 5,9 millimól, a magnézium-klorid koncentrációja 1 [2 millimól, a nátrium-dihidrogén-foszfát koncentrációja 1,2 millimól, a nátrium-hidrogén-karbonát koncentrációja 15,5 millimól, a glükóz koncentrációja pedig 12,6 millimól. A cellában a puffert 37 ‘C hőmérsékleten tartjuk, továbbá 95 térfogat% oxigéngázból és 5 térfogat% széndioxidból álló gázelegyet vezetünk át rajta. A preparátumokat olyan puffer-oldattal depolarizáljuk, amelyek 100 millimól koncentrációban KMonokat tartalmaznak, közelebbről a puffer-oldat összetétele a következő: nátrium-klorid 26,7 millimól, kálium-klorid 100 millimól, magnézium-klorid 1,2 millimól, nátrium-dihidrogén-foszfát 1,2 millimól, nátrium-hidrogénkarbonát 15,5 millimól és glükóz 12,6 millimól. Kálcium-klorídot adagolunk ezután 25 mikroliter térfogatban úgy, hogy növekvő, mégpedig 0,1 millimóltól 3 millimólig növekvő koncentrációkban Na2* ionokat tartalmazó sorozatot kapjunk. Az artériák ösz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
