201910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(1H-indol-4-il)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201 910 B 2 A találmány tárgya eljárás új N-(lH-indoI-4-il)-benzamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 86/401 528.4 számú publikált európai szabadalmi bejelentésből már ismertté váltak N-(lH-indol-4-il)-benzamid-származékok. Ezek a származékok az (V) általános képlettel jellemezhetők. Az (V) általános képletben R és Rj jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-5 szénatomot tartalmazó egyenes szénláncú alkilcsoport, 3-5 szénatomot tartalmazó elágazó láncú alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport vagy olyan 7-12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport, amely adott esetben 1, 2 vagy 3 helyettesítővel lehet helyettesítve, éspedig helyettesítőként halogénatomot vagy metil-, etil-, metoxi-, atoxi-, trifluor-metil-, metil-tio-, amino- vagy nitrocsoportot hordozhat, vagy továbbá R és Rj együtt olyan telített vagy telítetlen heterociklust jelent, amely második heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, továbbá ez a nitrogénatom adott esetben helyettesített lehet 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoporttal, vagy 7- 12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoporttal, továbbá R3 jelentése hidrogén-, klór-, bróm vagy jódatom, vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, nitrocsoporl vagy adóit esetben 2-5 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoporttal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, „a” jelentése „b” jelentésével együtt oxocsoport, vagy „a” „c”-vel együtt szén-szénkötést jelent, „b” hidrogénatomot jelent vagy „a”-val oxocsoportot, „c” jelentése hidrogénatom vagy „a”-val együtt szén-szén kettőskötés, „A” jelentése -(CH2)náltalános képlett! lánc, amelyben n értéke 2,3,4 vagy 5, vagy pedig -(CH2)m-CH(OH)-CH2 általános képlett! lánc, amelyben m értéke 1, 2 vagy 3, „B” jelentése -CO-NH- vagy -NH-CO- képletű csoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó egyenes szénláncú alkilcsoport vagy 3-5 szénatomot tartalmazó elágazó láncú alkilcsoport. Az említett bejelentés szerint ezeknek a vegyületeknek előnyös farmakológiai tulajdonságaik vannak, mégpedig közelebbről kivételesen jó antiaritmiás hatásúak. A találmány szerinti új vegyületek a fentiekben említett általános képlet alá esnek, mindamellett különlegesen jó antiaritmiás hatásúak. A találmány tárgya tehát eljárás az új (I) általános képletű N-(lH-indol-4-il)-benzamid-származékok és savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben X és Y helyettesítők közül az egyik vagy a másik aminocsoportot, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporlot, halogénatomot, célszerűen klór-, brómvagy jódatomot, nitrocsoportot vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoportot jelent, míg a másik jelentése hidrogénatom is lehet, azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése metoxicsoporttól és X jelentése klóratomtól eltérő. Ha X vagy Y jelentése alkoxiesoport, akkor előnyösen metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxiesoportot jelent. Ha X vagy Y jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó alkaonil csoporttal helyettesített aminocsoport, akkor előnyösen acetil- vagy propionilcsoporttal helyettesített aminocsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sókat képezhetnek különböző szervetlen vagy szerves savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, benzoesavval, maleinsawal, fumársavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsavval és aszparaginsavval, továbbá alkánszulfonsavakkal, így például metán- és etánszulfonsavval, valamint aril-szulfonsavakkal, így például benzol- és p-toluolszulfonsavval, végül pedig aril-karbonsavakkal. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében X jelentése metoxi-, nitro-, amino- vagy acetil-aminocsoport és Y jelentése hidrogénatom, vagy pedig alternatív módon Y jelentése klóratom, nitro-, vagy acetil-amino-csoport és X jelentése hidrogénatom. Előnyösek ezeknek a vegyületeknek a savaddiciós sói is. A leginkább előnyös vegyüld a 2-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi)-N-(lH-indol-4-il)-5-nitro-benzamid és savaikkal képzett savaddiciós sói. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a 86/401 528,4 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljáráshoz hasonló eljárással. A találmány szerinti eljárás tehát abban áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet- a képletben X és Y jelentése a korábban megadott - valamely (III) képletű halogeniddel reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X és Y jelentése a korábban megadott - terc-butil-aminnal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű terméket szervetlen vagy szerves savval kezelve savaddiciós sóvá alakítunk. Ha X vagy Y jelentése alkoxiesoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom valamely (II) általános képletű vegyületben, akkor a (III) képletű vegyületben Ha1 jelentése előnyösen klóratom. A (II) és (III) képletű vegyületek reagáltatását előnyösen egy bázis, így például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nálrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre. Ha a (II) általános képletű vegyületben X vagy Y jelentése nitrocsoport, akkor a (III) képletű vegyületben Ha1 jelentése előnyösen brómatom. A reagáltatást ilyenkor visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajijuk végre. A (IV) általános képletű vegyületek és terc-bulil-amin reagáltatását oldószerként például alifás alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt használva hajtjuk végre. Ha X vagy Y helyén adott esetben helyettesített aminocsportot hordozó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor úgy is eljárhatunk, hogy egy, X vagy Y helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, majd kívánt esetben az így kapott amino-származékot a bevinni kívánt helyettesítőnek megfelelő reagenssel reagáltatjuk. Az e célra alkalmazható reakciókörülmények az adott területen jártas szakember számára jól ismertek. A kiindulási anyagként használt (II) általános képleté vegyületek előállíthatók 4-amino-indolt X vagy Y 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
