201910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(1H-indol-4-il)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201 910 B 4 helyettesítővel szubsztituált hidroxi-benzoesavval reagáltam. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek igen előnyös farmakológiai hatásúak, és pedig kivételesen jó antiaritmiás hatásúak és néhány vegyület még kalcium-antagonista hatást is kifejt. Ezeket a hatásokat a későbbiekben a kísérleti részben ismertetni fogjuk. Ezeknek a hatásoknak az alapján az (I) általános képletű N-(lH-indol-4-il)-benzamid-származékokat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat felhasználhatjuk gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. Ezekhez a gyógyászati készítményekhez előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk fel, amelyek képletében X jelentése metoxi-, nitro-, aminovagy acetil-aminocsoport és Y jelentése hidrogénatom, vagy alternatív módon Y jelentése klóratom vagy nitroamino- vagy acetil-aminocsoport és X jelentése hidrogénatom. Használhatjuk természetesen ezeknek a vegyületeknek a savaddíciós sóit is. Aleginkább előnyös hatóanyag a 2-{3-[(1,1 -dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi)-N-(lH-indol-4-il)-5- -nitro-benzamid, valamint ennek a vegyületnek a savaddíciós sói. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények felhasználhatók például aritmiák kezelésére. A hatóanyagtartalomra vonatkoztatva a gyógyászati készítmények napi szokásos dózisa például 50 mg és 1 g közölt lehet, a konkrét esetben alkalmazott vegyület milyenségétől, továbbá a kezelt pácienstől és annak állapotától függően. Az 1. példa szerinti vegyület például orálisan embereknek naponta 200-800 mg menynyiségben adható be például ventrikuláris, szupraventrikuláris és junkcionáiis aritmia kezelésére, mely dózis testtömeg kg-ra vonatkoztatva, mintegy 3-12 mg mennyiségnek felel meg. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elkészíthetők például enterális vagy parenterális beadásra alkalmas formában. Ezek a gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, és a humán gyógyászatban szokásos készítmények alakjában készíthetők el, így például lehetnek egyszerű vagy cukorbevonatos tabletták, zselatin-kapszulák, granulátumok, kúpok vagy injektálható készítmények. Ezek a készítmények szokásos módon készíthetők el. Ennek során a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat a gyógyászati készítmények előállításához szokásosan alkalmazott hordozó- és egyéb segédanyagokkal, így például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerckkcl és konzcrválószerekkel keverjük össze. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. 1 1. példa 2-{3-[(l,l -Dimetil-etil)-amino]-2 -hidroxi-propoxi} - -N-(lH-indol-4-il)-5-nitro-benzaniid és hidroklorid sója 9,8 g 2-hidroxi-5-nitro-N-(lH-indol-4-il)-bcnzamid 40 ml epibrómhidrinnel készült oldatát visszafolyató hűlő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd a fölös epibrómhidrint csökkentett nyomáson 60 *C-on elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük 100 ml etanol és 40 ml terc-bulil-amin elegyével, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a fölös oldószert és reagenst csökkentett nyomáson 60 'C-on eltávolítjuk, amikor 78 g mennyiségben nyers terméket kapunk. A nyers terméket két egymást követő kromatográfiás lépésben szilikagélen tisztítjuk, először kloroform, metanol és trietil-amin 8:1:1 térfogatarányú elcgyével, majd másodszor kloroform, aceton és trietil-amin 5:4:1 térfogatarányú elegyével elauálva. így 4,4 g mennyiségben 208 °C olvadáspontú terméket kapunk bázisos formában. A hidrokloridsó előállítása Az előző lépésben ismertetett módon előállított szabad bázisból 3,5 g-ot feloldunk 1 liter izoporpanol és 250 ml metanol visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott elegyében, majd az így kapott oldathoz addig adunk hozzá telített etil-acetátos sósavoldatot, míg az elegy pH-ja savas nem lesz. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd közel 500 ml-re betöményítjük, lehűtjük, szűrjük és a kiszűrt anyagot 50 'C-on és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 2,85 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 260 'C-nál több. Elemzési eredmények: Számított: C% = 57,08 H% = 5,88, N% = 12,10,C1% = 7,66; talált: C% = 56,80 H% = 6,1, N% = 12,0 Cl% = 7,4. 2-llidroxi-5-nitro-N-(lH-indol-4-il)-benzamid előállítása 6 g 4-amino-indol, 150 ml tetrahidrofurán, 8,4 g 5-nitro-szalicilsav és 12,5 g diciklohexil-karbodiimid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a keveréket lehűtjük és szűrjük. A szűrlethez 200 ml etil-acetátot adunk, majd a fölös reagálatlan 4-amino-indoll eltávolítjuk IN sósavoldattal végzett mosás útján. A visszamaradt reakcióelegyet szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson 50 'C-on bcpároljuk. A kapott 20 g gyantából kloroform és metanol 50 : 50 térfogatarányú elegyévcl pasztát készítünk, majd a pasztát szűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 7,5 g mennyiségben az előállítani kívánt vegyületct kapjuk, amelynek olvadáspontja 260 "C-nál magasabb. 2. példa 5-Amino-2-{3-[(l ,1 -dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-( lII-indol-4-il)-benzarmd 142 mg 1. példa szerinti termék, 1,5 ml metanol, egy csipetnyi Raney-nikkcl és 0,2 ml hidrazin-hidrát keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd szűrjük és a szűrlctből csökkentett nyomáson 50 'C-on a metanolt eltávolítjuk. így 128 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. UV-spektrum: etanol: max. 219 nm E} = 443 max. 310 nm E{ = 230 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
