201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 201 907 B 18 adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz az oldhatatlan anyagok eltávolítására kloroformot adunk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljulc. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 10 g; eluálószen metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (239 mg, 73,5%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként. A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (26) (294 mg) kapjuk színtelen szilárd anyagként Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf= 033 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,t,CH3 x 2), 1,43 (8H,m,CH2 x 4), 1,83(2H,széles s, NHj), 2,50- 2,93(8H,m,CH2Nx4), 3,16(4H,q,OCONHC//2 x 2), 4,10(4H,t,CH2OCO x 2), 5,20(2H,széles NH) IR(film)cm_1: 3310, 2955, 2925, 2865, 1700, 1535, 1468,1270,1250,1140,1055, 1022 11. példa (3’-Amino-2’-hidroxi-propil)-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amin-dihidroklorid (30) előállítása 1) N-(tcrc-Butoxi-karbonil)-allil-amin (27) előállítása Allil-amint (2,855 g, 50 mmól) feloldunk kloroformban (100 ml) és az oldathoz terc-butil-S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátot (12,017 g, 50 mmól) adunk, majd a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott rcakcióelegyhez 1 n sósav-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 240 g; eluálószen hexán/etil-acctát = 3/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (27) (6,720 g, 85,5%) kapjuk színtelen prizmákként, op.: 34-34,8 'C. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOEt(4/l)]: Rf = 0,22 NMR(90MHz, CDC13) 8: 1,45(9H,s,CH3 x 3), 3,72(2H,m,CH2), 4,79(1H,széles NH), 5,15(2H,m ^CHj), 5,65-6,07(1 H,m,CH=) IRÍKBrJcm-1: 3320, 2960, 2900, 1670, 1510, 1360, 1245,1150,1040,1015,990,950,922,860 2) N-(tcrc-Butoxi-karbonil)-(2,3-epoxi-propil)-amin (28) előállítása Az 1) szerint előállított amint (27) (6,72 g, 42,75 mmól) feloldjuk mctilén-kloridban (200 ml), majd az oldathoz jéghűtés közben m-klór-pcrbcnzoesavat (9,59 g, 55,57 mmól) adunk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott rcakcióclcgyhez 5%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldatot és 10%-os vizes nátrium-bidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 210 g; eluálószen hexán/etil-acetát = 3/1 —>2/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (28) (5,91 g, 79,8%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia (szilikagél: hexán/ /AcOEt(3/l)]: Rf = 0,24 NMR(90MHz, CDC13) 8: l,45(9H,s,CH3 x 3), 2,58(lH,d,d,0-CH), 2,77(lH,t,Q-CH), 3,00- 3,67(3H,m,0-CH,CH2N), 4,80(1H,széles NH) IR(film)cm-': 3335, 2975, 2920, 1700, 1520, 1366, 1272,1251,1171 3) N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil) (3’-tcrc-butoxi-karbonil-amino-2’-hidroxi)-propil-amin (29) előállítása A 2) szerint előállított epoxivegyUlctct (28) (866 mg, 5.0 mmól) feloldjuk toluolban (25 ml), majd az oldathoz N,N-bisz-(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amint (1,517 g, 5.0 mmól) adunk és a reakcióelegyet 22 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűlés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 20 g; eluálószen hcxán/etilén-acetát 1/4) tisztítjuk és így a kívánt terméket (29) (2,18 g, 91,5%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOEt(l/4)]: Rf = 0,27 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,t,CH3 x 2), 1,43 (9H,s,CH3 x 3), l,13-l,66(8H,m,CH2x 4), 2,60 (2H,d,C//2N), 2,79(4H,t,N-C//2x 2), 3,15(6H,q, OCONHC//2 x 3), 3,66( 1 H,m,ClI-OII), 4,10 (41l,t,OCOCH1 x 2), 5,20(2H, széles NH) IR(film)cm-1. 3320, 2950, 2920, 2855, 1692, 16^0, 1450,1365, 1255,1168 4) (3’-Amino-2’-hidroxi-propil)-N,N-bisz(n-butil--karbamoil-oxi-etil)-amin-dihidroklorid (30) előállítása A3) szerint előállított vegyületet (29) (4,76 mg, 1,0 mmól) feloldjuk metanolban (8 ml) majd az oldathoz jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanolt (10 ml) adunk és a reakcióelegyet 30 percig hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk mbtanol/lömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (50/1) elegyében és oszlqpkromatográfiásan [szilikagél: 14 g; eluálöszer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (50/1)] tisztítjuk és így a szabad bázist (297 mg, 78,9%) színtelen olajként kapjuk. A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük 6s így a kívánt terméket (30) (310 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/ /tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (50/1)]: Rf = 0,47 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,91(6H,t,CH3 x2), l,43(8H/n,CH2 x 4), 2,41-3,45(13H,m,CH2N x 4), C//-OH, CH2NHCOx2), 4,10(4H, széles t, CH2OCOx 2), 6,05(2H, széles, NHCO x2), 6,43(3H, széles, NH2,OH) IR(film)cm-': 3300, 2951, 2855, 1690, 1538, 1465, 1259,1141,1055,102 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
