201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 201 907 B 20 12. példa (3’-Amino-2’-dimctil-karbamoil-oxi-propil-)-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amin-dihidroklorid (32) előállítása 1) N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-(3 ’-terc-butoxi-karbonil-amino-2’-dimetil-karbamoil-oxi)-propil-amin (31) előállítása A11-3) példa szerint előállított vegyülctct (29) (477 mg, 1,0 mmól) és trietil-amint (0,836 ml, 6,0 mmól) feloldunk metilén-kloridban (5 ml), majd az oldathoz jéghűtés közben etil-klór-karbonátot (470 mg, 3,0 mmól) adunk és a rcakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers szénsav-észtert feloldjuk toluolban (2 ml), majd az oldathoz hozzáadunk 20%-os dimetilamin/toluol-oldatot és az így kapott rcakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfíásan (szilikagél: 309; eluálószen hexán/etil-acctát = 1/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket (31) (302 mg, 55,1%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOEt(l/4)]: Rf = 0,40 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,91(6H,t,CH3x2), l,44(9H,s,CH3x 3), l,10-l,87(8H,m,CH2 x 4), 2^7-2^7(6H^nJ4-U//2xI3),2^8(6H^J4CH3x 2), 3,13(6H,q,OCONHCH2 x 3), 4,07(4H,t, OCOCH2 x 2), 4,81 (1 H,m,CH-OCON), 5,64(2H, széles NH) IRÍfilmjcm'1: 3320, 2960, 2930, 2860, 1690, 1530, 1460,1400,1368,1250,1195,1168,1060 2) (3’-Amino-2’-dimctil-karbamoil-oxi-propil)-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amin-dihidroklorid (32) előállítása Az 1) szerint előállított vegyülctct (31) (476 mg, i ,0 mmól) feloldjuk metanolban (4 ml), majd jéghűtés közben hozzáadunk hidiogén-kloriddal telített metanolt (4 ml)ésareakcióelegyet lOpcrcig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (25/1) elegyében és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfíásan [szilikagél: 13 g; eluálószer: mctanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (1000/1)] tisztítjuk és így a szabad bázist (108 mg, 44,0%) kapjuk színtelen olajos anyagként A kapott bázist jéghűtés közben hidiogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (32) (138 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (1000/1)]: Rf=0,23 NMR(90MHz, CDC13) 8:0,90(6H,t,CH3x 2). 1,12-1,68 (10H,m,CH2 x 4, NHj), 2,57-2,97(8H,m,CII2N x x 4), 2,90(6H,s ,NCH3 x 2), 3,14(4H,q,C//2NHCOx x 2), 4,08(4H,t,CH2OCO x 2), 4,82 (1H, kvintett, CH-OCON), 5,47(2H, széles NHCO x 2) »(filmjcm1: 3320, 2960, 2928, 2862, 1700, 1533, 1462,1400,1250,1192,1143,1052,1022 13. példa 2-[N,N-Bisz(2’-n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-etil-piperidin-dihidroklorid (36) előáltítása 1) N-(-terc-Butoxi-karbonil)-2-(2’-hidroxi-etil)-piperidin (33) előállítása 2-(Pipcridin-2-il)-etanolt (3,23 g, 25 mmól) feloldunk kloroformban (50 ml), majd az oldathoz hozzáadunk tcrc-butil-S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátot (6,01 g, 25 mmól) és a reakcióelegyet 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott rcakcióelegyet lehűtjük és kloroformmal extraháljuk, majd hozzáadunk 1 n sósav-oldatot. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfíásan (szilikagél: 200 g; oldószer hexán/etil-acetát = 2/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (33) (5,73 g, 99,9%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOEt(2/l)]: Rf = 0,24 NMR(90MHz, CDC13) 8: 1,45(9H,s,CH3 x 3), l,58(6H,m,CH2x 3), l,92(2H,m,C7/2CH2OH), 2,68(lH,m,CHNBOC), 3,52(2H,m,C//2OH), 3,95(1 H,m,CHNBOC), 4,45(lH,m,CHNBOC) IR(film)cnr': 3440, 2940, 2860, 1690, 1660, 1420, 1363,1275,1162,1140,1052 2) 1 -N-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(2’-p-touluolszulfonil-oxi-etil)-piperidin (34) előállítása Az 1) szerint előállított vegyülctet (33) (2,993 g, 13,052 mmól) feloldjuk trictil-aminban (40 ml), majd jéghűtés közben hozzáadunk a kapott oldathoz p-toluolszulfonil-kloridot (2,737 g, 14,357 mmól) és a kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 2 n sósav-oldatot (250 ml) adunk, majd kloroformmal exlraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfíásan (szilikagél: 150 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 7/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket (34) (1,482 g, 29,6%) kapjuk színtelen szilárd anyagként. A kapott termék instabil, ezért azonnal tovább alakítjuk. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(2/l)]: Rf = 0,43 NMR(90MHz, CDC!3) 8: l,41(9H,s,CH3 x 2), 1,48- 2,26(8H,m,CH2 x 4), 2,43(3H,s,Ar-CH3), 2,69 (lH,m,CHNBOC), 3,80-4,43(4H,m,CHNBOCx x 2, CH2OTs), 7,35-7,80(mindegyik 2H,d, aromás protonok). 3) l-N-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[2’-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etil]-piperidin (35) előállítása Trietil-amint (0,209 ml, 1,50 mmól) és a 8-3) példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
