201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 201 907 B 16 Szabad bázis Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél: metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat(40/l)]: Rf= 0,21 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,87(6H,t,CH3x 2 , l,37(8H,m,CH2x 4), 1,77 (2H, kvintett, CHj), 2,45(2H,t,CH2CON), 2,74(2H,t,C//jNH), 3,13 (4H,q,OCONHO/2x2), 3^7(4H,t,CONCH2x2), 4,20(4H,uCH2OCOx2), 5,37(lH,szélcs,NH), 6,07 (1 fí,széles NH) IRÍKBrjcnr1: 3300, 2945, 2905, 2850, 1690, 1624, 1537,1442,1250,1222,1150,1110 9. példa l-Amino-5-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-pentán-dihidroklorid (24) előállítása 1) 5-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-l-p-toluolszulfonil-oxi-pentán (22) előállítása 5-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-1 -pentánok (3,048 g, 15,0 mmól) feloldunk trietil-aminban (40 ml) és a kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk p-toluolszulfonil-kloridot (3,146 g, 16,5 mmól) 6s a kapott reakcióclegyet 19 ólán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a rcakcióclcgyhez vizet adunk. A kapott rcakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 170 g; eluálószer: n-hexán/etil-acctát = 2/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (22) (4,162 g, 77,6%) kapjuk színtelen szilárd anyagként Vékonyrétcgkromatográfia (szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(2/l)]: Rf= 0,38 NMR(90MHz, CDClj) 6: l,24-l,80(6H,m,CH2x 3), l,41(9H,s,CH3x 3), 2,43(3H,s,Ar-CH3), 3,04 (2H,qC//2NHCO), 4,01(2H,t,CH2OTs), 4,18 (lH^zéles NH), 7,33, 7,78(mindegyik 2H,d, aromás protonok) IR(film)cnr’: 3370, 2970, 2920, 2850, 1700, 1595, 1510,1390,1360,1270,1250,1190,1170,1097, 946,815 2) 5-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-l-N,N-bisz(n-butil-karba-moil-oxi-etil)-amino-pcntán (23) képletű vegyület előállítása Trietil-amint (0,209 ml, 1,5 mmól) hozzáadunk a 8-3) példa szerint előállított szabad bázishoz (19) 455 mg, 1,5 mmól) és az 1) szerint előállított vegyülethez (22) (536 mg, 1,35 mmól) és a kapott reakcióelegyct 5 órán át nitrogénlégkörbcn 100 *C hőmérsékleten melegítjük. A kapott rcakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. Az így kapott reakcióclcgyct kloroformmal exiraháljuk, a szerves fázist vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer n-hexán/etilacclát = 1/4) tisztítjuk, így a kívánt terméket (23) (660 mg, 90,0%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf=0,19 NMR(90MHz, CDCI3) 5: 0,90(6H,t,CH3 x 3), 1,15- l,63(14H,m,CH2 x 7), l,42(9H,s,CH3 x 3), 2,51 (2H,t,CH2N), 2,7 l(4H,tCH2N x 2), 3, ll(6Hjcvintctt,C//2NHCOx3), 4,10(4H,t,CH2OCOx2), 4,62(1H, széles, NH), 5,06(2H, széles, NHx2) IRÍfilmícm-1: 3320, 2952, 2920, 2850, 1690, 1523, 1460,1250,1170,1142 3) 1 -Amino-5-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-pentán-dihidroklorid (24) előállítása A 2) szerint előállított vegyületet (23) (660 mg, 1,351 mmól) feloldjuk metanolban (5 ml) majd az oldathoz jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanolt (15 ml) adunk. A kapott reakcióclegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1) elegyében és oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 35 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (449 mg, 85,5%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (24) (533 mg) kapjuk színtelen porként Szabad bázis Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = = 0,15 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,90(6H,t,CH3 x 2), 1,42 (14H,m,CH2 x 7), 2,53(2H,t,C//2NH2), 2,76 (6H,m, CH2N x 3), 3,13)5H,q,C//2NHCOx2, 3,86-4,63(2H^zélesNH2),4,10(4H,t,CH2OCO x x2), 5,43(2H,széles NHCO x 2) IRÍfilmJcm1: 3310, 2949, 2915, 2850, 1700, 1535, 1460,1270,1260,1250,1140, 1110,1055,1021 10. példa l-Amino-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (26) előállítása 1) 1 -Ftálimido-2-bisz(n-butil-kaibamoil-oxi-etil)-amino-etán (25) előállítása Trietil-amint (0,139 ml, 1 mmól) hozzáadunk a 8-3) példa szerint előállított vegyület szabad bázisa (19) (303 mg, 1 mmól) és N-(2-bróm-etil)-ftálimidnek (254 mg, 1 mmól) az elegyéhez. A rcakcióelegyet 14 órán át nitrogénlégkörben 100 'C hőmérsékleten keverjük. A kapott rcakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 20 g; eluálószer: n-hexán/ctil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (25) (447 mg, 933%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]: Rf = 0,21 NMR(90MHz, CDC13) S: 0,89(6H,t,CH3 x 2), 1,41(8H, m,CH2 x 4), 2,85(6Han,CH2N x 3), 3,12(4H, q,C//2 x 2), 3,78(2H,tj>htNCH2), 4,05(4H, t,CH2OCO x 2). 5,15(2H,szélesNH x 2), 7,77(4H, m aromás protonok) »(filmem1: 3320, 2960, 2930, 2855, 1770, 1706, 1610,1527,1463,1395,1250,1018,720 2) l-Amino-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (26) előállítása Az 1) szerinti előállított vegyületet (447 mg, 0,938 mmól) feloldjuk metanolban (20 ml) és a kapott oldalhoz hidrazin-hidrátot (0,182 ml, 3,752 mmól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
