201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 201 907 B 14 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,94(6H,m), 1,11-1,81 (12H,m), 2,51-3,01 (8H,m), 3,14-3,67(4H,m), 4,44(4H,m) IRÍfilmjcnr1:3225,2925,2850,1510,1460,1410,1190 8. példa N-(4-Amino-butiril)-N,N~bisz(n-bulil-karbamoil-oxi-etil)-amin-hidroklorid (21) előállítása 1) N-(tcrc-Butoxi-karbonil)-dietanol-amin (17) előállítása Dietanol-amint (10,51 g, 0,1 mól) feloldunk kloroformban (200 ml), majd az oldathoz hozzáadunk Lcrcbutil-S-(4,6-dimctil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátot (24,03 g, 0,1 mól) ós a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk és a kiváló csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletct csökkentett nyomáson bcpároljuk, A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 500 g; eluálószer: elil-acctát/accton = 6/1 5/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (17) (17,85 g, 87,0%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: AcOEt/ /accton(5/l)]: Rf=0,33 NMR(90MHz, CDC13) 8: l,45(9H,s, CH3x3), 3,40(4H,t,CH2Nx 2), 3,76(4H,m,CH20 x 2), 4,38(2H, széles s, OH x 2) ÍR(film)cm'1: 3350(szélcs), 2975, 2925, 2870, 1670, 1480,1415,1369,1258, 1230,1163,1140,1050 2) N-(terc-Butoxi-karbonil)-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amin (18) előállítása Az 1) szerint előállított dióit (17) (8,21 g, 40 mmől) feloldjuk piridinben (40 ml), majd az oldathoz n-butil-izocianlátot (11,27 ml, 100 mmól) adunk és a kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet 6 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 180 g; eluálószer: hexán/ctilacetát = 1,5/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (18) (15,90 g, 98,5%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]: Rf = 0,40 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,91(6H,t,CH3 x 2), 1,14- l,71(8H,m,CH2x 4), 1.44(9H,s,CH3 x 3), 3,17 (4H,q,CH2NIICO x 2), 3,44(4H, széles t, BOCNCH2x 2), 4,18(4H,t,CH2OCO x 2), 5,17 (2H, széles, NHCO x 2) IRÍfilnOcnr1: 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, 1535, 1460,1411,1362,1245,1150 3) NJST-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-amin (19) előállítása A 2) szerint emlőállított vcgyülctct (18) (12,434 g, 30,831 mmól) feloldjuk metanolban (80 ml), és az oldathoz jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanolt (40 ml) adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott hidroklorid-söhoz 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldalot adunk és így a szabad bázist állítjuk elő, amelyet kloroformmal extrahálunk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így a kívánt terméket (19) (szabad bázis) (9,334 g, 99,8%) kapjuk színtelen szilárd anyagként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCf/ /McOH(10/l)]: Rf = 0,22 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,91(6H,t,CH3 x 2), 1,14- l,71(9H,m,CH2 x 4,NH) 2,86(4H,t,CH2N x 2), 3,15(4H,q,CH2NHCOx 2), 4,15(4H,t,CH2OCOx x 2), 4,88(2H, széles NHCO x 2) ÍRCKBrjcnr1: 3310, 3070, 2955, 2920, 2850, 2810, 1690, 1542,1463, 1280, 1221, 1155, 1055, 1039, 1015,790, 785 4) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N-(4-ftálimido-butiril-)-amin (20) előállítása Oxalil-kloridot (4 ml) jéghűtés közben hozzáadunk 4-ftálimido-n-vajsavhoz (489 mg, 2,1 mmól) és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióclegyet lehűtjük és szárazra pároljuk, így a nyers savkloridot kapjuk. A kapott savkloridot feloldjuk mclilén-kloridban (10 ml), majd a kapott oldathoz hozzáadjuk a 3) szerint előállított vegyületet (19) (607 mg, 2,0 mmól) és trictil-amint (405 mg, 4,0 mmól) mctilén-kloridban (20 ml) jéghűtés közben. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után arcakcióelegyhez 1 n sósav-oldatot adunk és az egész reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 38 g; eluálószer: n-hcxán/etil-acetát = 1/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket (20) (1,01 g, 97,1%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,27 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,94(6H,t,CH3 x 2), 1,43(8H,m,CH2 x 4), 2,03(2H,kvintett,CHi), 2,44 (2H,l,CH2CON), 3,17(4H,q,CH2NHCO x 2), 3,53 (4H,t,CH2NCO x 2), 3,76(2H,t,PhtNCH2), 4,13, 4,17 (mindegyik 2H,t,CH2OCO x 2), 5,28, 5,57, (mindegyik 1H,széles,NHCO x2), 7,78(4H,m, aromás protonok) ÍRPmjcnr1: 3320, 2950, 2920, 2855, 1765, 1710, 1635,1530,1463,1435,1395,1370,1250,1140, 1110,1030,722 5) N (4 Amino-butiril)-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amin-hidroklorid (21) előállítása A 4) szerint előállított vcgyülctct (20) (1,007 g, 1,942 mmól) feloldjuk metanolban (30 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0377 ml, 7,767 mmól) adunk és a reakcióelegyet 3 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűljük és csökkentettj nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűijük, majd az anyalúgol csökkentett nyomáson bepároljuk. Á kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 35 g; eluálószer. metanol/lömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (618 mg, 81,9%) kapjuk színtelen szilárd anyagként A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (21) (676 mg) kapjuk színtelen viszkózus anyagként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
