201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201 907 B 12 lószer: n-hcxán/etil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (11) (3,25 g, 100%) kapjuk színtelen szilárd anyagként Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél: n-hcxán/ /AcOEt (1/2)]: Rf = 0,35 NMR(90 MHz, CDC13) 8: 0,87-2,08(22H,m), 2,63(2H,t), 2,73 (4H,t), 3,45(2H,m), 3,74(2H,m), 3,98-4,23(4H,m), 5,22 (2H-szélcs), 7,78 (4H,m) IR(film)cm_1: 3330, 2945, 1855, 1710, 1695, 1545, 1402,1513,1278,1251,1045,720 2) l-Amino-3-bisz(ciklohcxiI-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (12) előállítása Az 1) szerint előállított vcgyülctct (3,25 g, 6 mmól) feloldjuk metanolban (40 ml), majd a kapott oldathoz hidrazin-hidrálot (1,2 ml, 24 mmól) adunk és a rcakcióelcgyet 2 órán át nitrogénlégkörbcn visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott rcakcióclcgyct lehűtjük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk az oldhatatlan anyag eltávolítására. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 60 g; cluálószcn metanol/tömény vizes ammőnium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (1,63 g, 65,8%) kapjuk. A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (12) (1,92 g) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél: metanol/ /tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (19/1)]: Rf=0,43 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,87-2,22(24H,m), 2,53- 2,80(8H,m), 3,45(2H,m), 4,ll(2H,t), 5,10(2H, széles) IRÍfilmJcnr1: 3320, 2945, 2855, 1710, 1540, 1450, 1319,1278,1255,1235,1045,755 6. példa l-Amino-3-bisz(tcrc-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino-propán-dihidroklorid (14) előállítása 1) l-Ftálimido-3-bisz(tcrc-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán (13) előállítása A4-1) példa szerint előállított vcgyülctct (8) (1,68 g, 5,75 mmól) és lerc-butil-izocianátot 17 órán át nitrogénlégkörbcn visszafolyatás közben forralunk. A kapott rcakcióclcgyct csökkentett nyomáson bcpároljuk és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 70 g; cluálószcr: n-hcxán/ctil-acctát = 1/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (13) (2,19 g, 77,7%) kapjuk színtelen olajos termékként. Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél: n-hcxán/ /AcOEt(I/l)]: Rf = 0,31 NMR(90MHz, CDC13) 8: l,30(18H,s), 1,78(2H, kvintett), 2,63(2H,t), 2,70(4H,t), 3,74(2H,m), 4,06(4H,t), 5,17(2H, széles), 7,69-7,90(4H,m) IR(film)cm-': 3370, 2970, 1770, 1610, 1536, 1460, 1400,1365,1335,1275,1215,1100,1070,720 2) l-Amino-3-bisz(lcrc-buliI-karbamoil-oxi-clil)-amino-propán-dihidroklorid (14) előállítása Az 1) szerint előállított vcgyülctct (2,19 g, 4,46 mmól) feloldjuk metanolban (35 ml), majd a kapott oldathoz hozzáadunk hidrazin-hidrátot (0,87 ml, 24 mmól) és a rcakcióelegyet 2 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott rcakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 60 g; eluálószer. metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (1,29 g, 80,3%) kapjuk. A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (14) (1,55 g) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél: metanol/ tömény ammónium-hidroxid-oldat (19/1)]: Rf= 0,46 NMR(90MHz, CDC13) 8: 1,30(18H, s), 1,50-1,73 (4H,m), 2,52-2,78(8H,m), 4,06(4H,t), 5,05(2H, szóles) IR(film)cnrl: 3355, 2975, 1705, 1570, 1539, 1462, 1365,1280,1218,1101 7. példa l-Amino-3-bisz(n-butil-tiokarbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (16) előállítása 1) l-Ftálimido-3-bisz(n-butil-tiokarbamoil-oxi-etil)-amino-propán (15) előállítása A 4-1) példa szerint előállított vegyülctct (8) (1,462 g, 5,0 mmól) és n-bulil-izotiociantátot (3,0 ml, 27,3 mmól) lezárt csőben hevítünk 2 napon át 130 ’C hőmérsékleten. A kapott rcakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 80 g; eluálószer. n-hexán/etilacetát = 2/1) tiszaijuk és így a kívánt terméket (15) (1,034 g, 39,6%) kapjuk színtelen olajos anyagként Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]: Rf = 0,34 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,93(6H,m), 1,11-1,96 (10H,m), 2,51-3,09(6H,m), 3,16-4,70(10H,m), 6,06(2H, széles), 7,65-7,93(4H,m) IR(film): 3300, 2945, 2910, 2850, 1760, 1700, 1520, 1460,1390,1360,1330,1180,755,720 2) l-Amino-3-bisz(n-butil-tiokarbamoil-oxi-etil> -amino-propán-dihidroklorid (16) előállítása Az 1) szerint előállított vcgyülctct (1,034 g, 1,98 mmól) feloldjuk metanolban (35 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,383 ml, 7,91 mmól) adunk és a rcakcióclcgyct 1 órán át nitrogénlégkörbcn visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott rcakcióelegyet lehűljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 40 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (180 mg, 23,2%) kapjuk. A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített éterrel kezeljük és így a kívánt terméket (16) (213 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél: metanol/lömény vizes ammónium-hidroxid-oldat)]: Rf = 0,26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
