201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
59 HU 201907 B 60 datban, az oldószert lcdesztilláljuk és így a kívánt terméket (131) (411 mg, 36,8% a (26) vegyületre számítva kapjuk). A találmány szerint előállított vegyületek hatásossága 1. kísérleti példa Vizsgálat intravénás adagolással A vizsgálati módszer 300-400 g tömegű hím tengerimalacokat használóink a vizsgálatban, vizsgálóik az akonitinncl kiváltott aritmia gátlását (antiariünia). A vizsgálati állatokat metánnal altattuk (1 g/kg i.p.) és kettős vezetésű elektrokardiogramot vettünk fel a végtagjaikba helyezett érintkezők segítségével. A hatóanyagok adagolását megelőzően az állatok nyaki vénájába polietilén katétert helyeztünk. Az aritmiál fiziológiai sóoldatban oldott akonitin intravénás adagolásával váltottuk ki (30 pg/kg). A vizsgálandó hatóanyagokat inuavénásan adagolóik az akonitin adagolását megelőzően 5 perccel. Az antiaritmiás hatásosságot azzal az idővel mértük, amely az akonitin adagolásától az extraszisztolék (ES) megjelenéséig, valamint az akonitin adagolásától a ventrikuláris tachikardia (VT) megjelenéséig eltelik. A hatóanyagokat fiziológiai sóoldatban oldottuk és inuavénásan adagolóik 1 mg/kg mennyiségben. A kontrollcsoport tagjainak intravénásán ugyanilyen mennyiségben fiziológiai- ■ sóoldatot adtunk. Az eredmények Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. A táblázatban feltűntetjük az ES és VT megjelenéséig eltelt időket a kontrollcsoportnál kapott időt 100%-nak tekintve (azokra az állatokra vonatkoztatva, amelyeknél aritmia megfigyelhető volt). Megadjuk (az aritmiával rendelkező vizsgálati állatok száma /az összes vizsgálati állatok száma értékeket is). I. táblázat Vizsgált vegyüld (A vegyüld száma) Extraszisztole (ES) Ventrikurális tachikardia (VT) 3 172,7% ^ 178,6% 26 228,9% 218,6% (33/40) 24 188,4% 161,4% (7/9) 41 215,2% 317,6% 87 171,2% 166,7% 108 248,9% 263,9% (30/33) 107 142,2% 189,2% 46 384,0% 2483% 49 1096,0% (2/3) (0/3) 55 396,9% 2853% 61 232,6% 2493% 64 263,0% 3523% 72 872,5% 792,0% (1/3) (1/3) 74 235,2% 2483% 83 211,8% 247,0% dizopiramid (kontroll) 104,3% 1343% 2. kísérleti példa Orális adagolással végzett kísérlet A vizsgálati eljárás Tengerimalacokat 24 órán át éheztettünk, a vizsgálatokat az intravénás adagolásnál leírt ariunia modell szerint végeztük. A hatóanyagokat orálisan adagoltuk 1 órával az akonitin adagolását megelőzően polietilénszondán keresztül, altatást nem végeztünk. A hatóanyagok orális adagolását követően 30 perccel az állatokat metánnal elaltattuk az intravénás adagolásnál leírt módon. A hatóanyagokat feloldottuk tiszta vízben. A kontrollcsoport tagjai azonos mennyiségben tiszta vizet kaptak. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. Meghatároztuk az ES és VT megjelenéséig eltelt időtartamokat, a kontrollcsoportnál kapott időket 100%-nak tekintve II. táblázat A v izsgáll vegyüld (A vegyület száma) A mennyiség ES VT 26 30 mg/kg 114,5% 173,0% 50 mg/kg 203,4% 1763% dizopiramid 30 mg/kg 96,8% 95,9% (kontroll) 50 mg/kg 125,9% 142,6% 3. kísérleti példa Akut toxieitás meghatározása A vizsgálati eljárás és eredmények Him Jcl-ICR egereket (6 egeret) és hím Wistar-patkányokat (5 hetesek) használtunk a vizsgálatban. A hatóanyagot, azaz a 10. példa szerint előállított (26) vegyületct orálisan adagoltuk minden állatnak 1000 mg/kg mennyiségben, ilyen adagolásnál 24 óra alatt egy állat sem pusztult el. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képlctű am inszármazékok - a képletben R1 jelentése 1-6 vagy 16-20 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, X1 jelentése oxigén- vagy kénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, piridilcsoporual, amely valamelyik szénatomján keresztül kapcsolódik, hidroxilcsoporttal, di(l—4 szénatomos)alkil-karbamoiloxi-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoportlai, rendcsoporttal, amely halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, oxocsoporttal vagy bcnzilcsoporttal, vagy jelentése (1-4 szénatomos alkilén-oxi)-(l-4 szénatomos alkiléncsoport), vagy 1-4-fenUéncsoport, Y jelentése aminocsöpört, ftálimidocsoport (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, fenil-amino-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkilamino-csoport, morfolinocsoport, amino-(l-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport bcnzoil-amino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 31
