201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
57 HU 201 907 B 58 reakcióeligyct telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és a diklór-mctános fázist elválasztjVik és szántjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálőszerként etil-acetátot alkalmazva és így a szabad amint (842 mg, 93,8%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. IRCNeaOcnr1: 3300 (széles), 1700 (széles), 1640,1600 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,66-l,02(6H,m), 1,02-1,72 (8H,m), 2,78(6H,U = 6Hz), 3,02(4H,qJ = 6Hz), 3,50(2H,qJ = 6Hz), 4,13(4H,tJ = 6Hz), 4,88(2H, m), 7,02-7,65(4H,m), 7,55-8,02(2H,m) Az előzőek szerint kapott, szabad amint (842 mg, 1,87 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/mctanololdatban. Az oldószert lcdeszlilláljuk és így a kívánt terméket (127) [806 mg, 83,1% a (26) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként. 54. példa NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etiI)-N’-(metil-karbamoil)-elilén-diamin (128) előállítása Mctil-izocianátot (0,12 ml, 1,99 mmól) hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított vegyületnek (26) (692 mg, 1,99 mmól) diklór-metánban (8 ml) készített oldatához és a reakcióclegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lcdeszlilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálőszerként metanol/etil-acetát (1:20) clcgyét alkalmazva. így a szabad bázist (460 mg, 57,3%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IRÍNeatjcnr1: 3300 (széles), 1700 (széles), 1680 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,73-l,10(6H,m), 1,10- l,77(8H,m), 2,52-2,95(9H,m), 2,95-3,50(6H,m), 4,06(4H,tJ = 6Hz), 5,08(1H, széles qj = 5Hz), 5,32(2H,m), 5,67(1H, széles tj = 5Hz) Az előzőek szerint előállított szabad amint (380 mg, 0,94 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldatban. Az oldószert lcdcsztilláljuk és így a kívánt terméket (128) [460 mg, 57,3% a (26) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként. 55. példa N,N-bisz(n-Bulil-karbamoil-oxi-ctil)-N’-(fenil-karbamoil)-etilén-diamin-dihidroklorid (129) előállítása Fenil-izocianátot (0,25 ml, 2,27 mmól) hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázisnak (26) (786 mg, 2,27 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lcdcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálőszerként metanol/etilacetát (1 : 30) elegyét alkalmazva. így a szabad amint (733 mg, 69,4%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. IR(Neat)cm-': 3300 (széles), 1690 (széles), 1590 NMR(90MHz, CDCI3) 8: 0,70-í,13(6H,m), 1,13-1,70 (8H,m), 2,64(2H,U = 6Hz), 2,70(4H,tJ = 6Hz), 3,10(4H,qd = 6Hz), 3^3(2H,qJ = 6Hz), 4,07(4H, U = 6Hz), 5,22(2H, széles U = 6Hz), 6,17(1H, széles U = 6Hz), 6,92(1H,U = 8Hz), 7,18(lH,d, J = 8Hz), 737(2H,U = 8Hz), 7,40(lH,dJ = 8Hz), 7,77(1H, széless) Az előzőek szerint előállított szabad amint (653 mg, 30 1,40 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldatban és az oldószert lcdeszlilláljuk. így a kívánt terméket (129) [695 mg, 63,8% (26) vegyületre számítva] kapjuk narancssárga olajos anyagként 56. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-mctoxi-karbonil-etilén-diamin-monohnidroklorid (130) előállítása Klór-hangyasav-metil-észtert (0,17 ml, 2,20 mmól) hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázisnak (26) (693 mg, 2,00 mmól) és trietil-aminnak (0,56 ml, 4,00 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához és a reakcióclegyet 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióclegyhez mctil-klórformiátot (0,15 ml, 2,00 mmól) adunk és a kapott reakcióclegyet 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraklumot szárítjuk és az oldószert ledesztiliáljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, cluálószcrként metanol/etil-acetát (2 : 5) elegyét alkalmazva. így a szabad amint (790 mg, 97,6%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IR(Nea0cnr':3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,71-1,09(6H,m), 1,09-1,76 (8Hm), 2,69(2H,U = 6Hz), 2,79(4H,U = 6Hz), 3,14(4H,qJ = 6Hz), 3,27(2H,q,J = 6Hz), 3,72(3H,s), 4,09(4H,U = 6Hz), 5,14(2Hm), 5,68(lH,m) Az előzőek szerint előállított szabad amint (790 mg, 1,95 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (130) [752 mg, 85,2% a (26) vegyületre számítva] kapjuk halványsárga olajos anyagként. 57. példa N, N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-(N’,N’-dietil-amino-ctil-oxi-karbonil)-etilén-diamin-dihidroklorid (131) előállítása Klór-hangyasav-fenil-észtcrt (0,37 ml, 2,99 mmól) hozzáadunk N.N-dietil-etanol-aminnak (0,40 ml, 2,99 mmól) és trietil-aminnak (0,42 ml, 2,99 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldalához és a reakcióclegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 1%-os vizes kálium-karbonátoldatba öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. Szárítás után az oldószert lcdeszlilláljuk. A visszamaradó anyagot és a 10-2) példa szerint előállított szabad bázist (26) (689 mg, 1,99 mmól) 14 órán át 90 *C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kloroformban oldjuk és jéggel hűtött 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert lcdcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálőszerként metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (1:100) elegyét alkalmazva, így a szabad amint (365 mg, 374%) kapjuk sárga olajos anyagként IRÍNcatJcnr1:3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 045-1,13(6H,m), 1,06(6H, U = 7Hz) l,13-l,70(8H,m), 2,30-2,90(12H,m), 3,15(4H,qJ = 6Hz), 3,18(2H,qJ = 6Hz), 4,10(4H, U = 6Hz), 4,16(2H,U = 6Hz), 5,14(2H,m), 5,60 (lH,m) Az előzőek szerint előállított szabad amint (365 mg, O, 75 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-ol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
