201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
55 HU 201 907 B 56 Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHG3/ /McOH(10/l)]: Rf = 0,46 NMR(90MHz, CDC13) 8:0,90(6H,m), 1,42(8H,m), 2,93 1. (2H, széles), 3,15(4H,q), 3,47(4H,t), 4,17(4H,t), ' 5,00(2H, széles), 6,63(4H,s) IR(film)cm-1: 3320, 2952, 2925, 2855, 1700, 1620, 1510,1461,1250,1140,1060,1020,820,780 49. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N,,N’-dietil-etilén-diamin-dihidroklorid (123) előállítása 2-(Dietil-amino)-ctil-bromid-hidrobromid (1,52 g, 5,00 mmól), a 8-3) példa szerint előállított vegyidet (1,52 g, 5,00 mmól) és trictil-amin (1,40 ml, 10,0 mmól) elegyét etanolban (2 ml) és N,N-dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk és a kapott szuszpenziót 8 órán át 110 *C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagéloszlopon, eluálószerként tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat/víz (1: 8Ö) elegyét alkalmazva. A 8-3) példa szerinti vegyületet (370 mg, 24,3%) az 1. frakcióból, a kívánt terméket (123) (szabad bázis) (416 mg, 20,7%) a 2. frakcióból kapjuk. IR(Neat)cnr': 3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,70-l,13(6H,m), 1,02(6H, U = 7HZ), 1,13-1,68(8H,m), 230-2,94(12H,m), 3,15(4H,qJ = 6Hz), 4,12(4H.tJ = 6Hz), 5,03 (2H,m) Afentiekszerintkapottbázist(123)(416mg, 1,03 mmól) feloldjuk33 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (123) [(491,20,7% a 8-3) példa szerinti vegyülctre számítva)] kapjuk barnás olajos anyagként. 50. példa NjV-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-tcrc-butoxi-karbonil-etilén-diamin-monoacetál (124) előállítása Di(terc-butil)-dikarbonátot (1,09 g, 5,00 mmól) hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázis (26) (1,73 g, 5,00 mmól) kloroformban (10 ml) készített oldatához. A reakcióclcgyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott rcakcióclegyet telített vizes nálrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és a kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlcpon, eluálószerként hexán/ctil-acetát (2:3) elegyét alkalmazva és így a szabad aminvegyülctet (1,93 g, 86,6%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. IR(Neat)cm_1:3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,75-l,10(6H,m), 1,10- l,70(8H,m), l,43(9H,s), 2,57-2,90(2H,m), 2,76 (4H,tJ = 6Hz), 3,15(6H,qJ = 6Hz), 4,03(4H, U = 6Hz),4,83-5,58(3H,m) A fentiek szerint kapott szabad aminvegyületet (1,49 g, 3,34 mmól) feloldjuk ecetsavnak (220 mg, 3,67 mmól) kloroformban (5 ml) készített oldatában. Az oldószert lcdcsztilláljuk és így a kívánt terméket (124) [1,58 g, 81,0% a (26) vegyülctre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként 51. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-terc-buül-karbonil-ctilén-diamin-monohidroklorid (125) előállítása Klór-mctil-pivalátnak (760 mg, 5,00 mmól) kloroformban (5 ml) készített oldatát hozzáadjuk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázisnak (26) (1,73 g, 5,00 mmól) kloroformban (5 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatra öntjük, a kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (80:1) elegyét alkalmazva. így a szabad aminvegyülctet (896 mg, 41,7%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Ncat)cm_1: 3300 (széles), 1700 (széles), 1640 NMR(90MHz, CDC13) 8:0,70-1,17(6H,m), l,17(9H,s), l,17-l,68(8H,m), 2,52-2,96(2H,m), 2,77(4H,t, J = 6Hz), 3,14(4H,qJ = 6Hz), 339(6H,qJ = 6Hz), 4,10(4H,U = 6Hz), 5,18(2H,m), 6,39(1 H,m) Az előzőek szerint kapott szabad amint (450 mg, 1,04 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt vegyületet (125) [449 mg, 38,4% a (26) vegyülctre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként 52. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-acctil-etilén-diamin-monohidrokloríd (126) előállítása Ecetsavanhidridet (0,30 ml, 3,18 mmól) hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázisnak (26) (1,00 g, 2,89 mmól) az oldatához 0 *C hőmérsékleten és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet további 1 órái át keverjük szobahőmérsékleten, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A diklór-mctános fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert lcdcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként mctanol/ctil-acctát (1:10) elegyét alkalmazva, így a szabad amint (1,04 g, 89,1 %) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Ncat)cm-': 3300 (széles), 1700 (széles), 1650 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,70-l,08(6H,m), 1,08-1,72 - ' (811,m), 1,98(3H,s), 2,27-2,90(2H,m), 2,72(4H,t, J = 6Hz), 3,13(4H,qJ = 6Hz), 3,24(211,q,J = 6Hz), 4,08(4H,U * 6Hz), 5,20(2H,m), 6,80<lH,m) Az előzőek szerint kapott szabad bázist (1,04 g, 2,57 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldatban és az oldószert lcdesztilláljuk. így a kívánt terméket (126) [1,14 g, 89,6% a (26) vegyülctre vonatkoztatva] kapjuk sárga olajos anyagként. 53. példa N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-n’-benzoil-etilén-diamin-monohidroklorid (127) előállítása Benzoil-kloridot (0,24 ml, 2,09 mmól) 0 *C hőmérsékleten hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított bázisnak (26) (690 mg, 1,99 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához és a reakcióeklegyet 15 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
