201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
53 HU 201 907 B 54 színtelen viszkózus anyagként A kapott szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal Kezeljük és így a kívánt terméket (117) (582 mg) kapjuk színtelen porként Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = 0,29 NMR(90MHz, CDC13) S: l,14(12H,d), 1,80(2H, széles s), 2,47-2,90(8H,m), 3,79(2H,m), 4,07(4H,t), 5,10 (2H, széles) IRÍfilmJcm-1: 3300, 2970, 2825, 1690, 1528, 1460, 1254,1095 47. példa l-Amino-2-bisz(terc-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (119) előállítása 1) l-Ftálimido-2-bisz(terc-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino-ctán (118) előállítása A 44-1) példa szerint előállított vegyülctct (835 mg, 3 mmól) és terc-butil-izocianátot (1,028 ml) hozzáadunk piridinhez (3 ml) és a rcakcióelcgyet 18 órán át nitrogénlégkörbcn 85 ”C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 50 g; eluálószcr: n-hexán/etil-acctát = 1,5/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (118) (1,224 g, 85,6%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l ,5/1)]: Rf = 0,32 NMR(90MHz, CDC13) 5: l,32(18H,s), 2,71-3,02(6H, m), 3,79(2H,t), 4,03(4H,t), 5,11(2H, széles), 7,62- 7,93(4Hjn) IR(fdm)cm-': 3350, 2960, 1770, 1710, 1520, 1460, 1398,1365,1270,1210,1098,725 2) l-Amino-2-bisz(terc-butil-karbamoil-oxi-etil> -amino-etán-dihidroklorid (119) előállítása A 2) szerint előállított vegyülctct (1,20 g, 2,32 mmól) feloldjuk metanolban (30 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,45 ml, 9,29 mmól) adunk. A reakcióelegyet ezután 2 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után a reakcióclcgyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószcr: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad amint (753 mg, 93,7%) kapjuk színtelen porként. A kapott szabad amint hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük jéghűtés közben és így a kívánt terméket (119) (865 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf=0,31 NMR(90MHz, CDC13) 8: l,33(18H,s), 1,87(2H, széles s), 2,53-2,93(8H,m), 4,13(4H,t), 5,06(2H, széles) IR(KBr)cm_1: 3330, 2960, 1700, 1570, 1535, 1278, 1115,1110 48. példa N,N-bisz(2-n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-l,4-fcnilón-diamin-dihidroklorid (122) előállítása 1) N-Ftaloil-N’,N’-bisz(2-hidroxi-ctil)-l,4-fenilén-diamin (120) előállítása N,N-bisz(2-Hidroxil-etil)-l,4-fenilén-diamin-szulfát-monohidrátot(10g,31,l mmól)éstrietil-amint(17,31 ml, 31,1 mmól) feloldunk metilén-kloridban (80 ml). A kapott oldathoz jéghűtés közben N-(etoxi-karbonil)-ftálimidet (6,81 g, 31,1 mmól) adunk és a reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szántjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 300 g; cluálószer: kloroform/mctanol = 10/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (120) (6,45 g, 63,6%) kapjuk sárga lemezkék formájában. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCV /McOH(10/l)]: Rf = 0,24 NMR(90MHz, CDC13 + CD3OD) 5: 3,23-3,95(8H,m), 6,82(2H,d), 7/23(2H,d), 7,69-8,08(4H,m) IR(KBr)cm-': 3500 (széles), 1700, 1758, 1700, 1608, 1520,1385 2) N-Ftaloil-N’Jí’-bisz(2-n-butil-karbamoil-oxi-etil)-l,4-fcnilén-diamin (121) előállítása Az 1) szerint előállított vegyületet (979 mg, 3 mmól) és butil-izocianátot (1,02 ml, 9 mmól) feloldunk piridinben (3 ml). A reakcióelegyet 2 órán át nitrogénlégkörben 110 *C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióclegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot n-hcxán/etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így a kívánt terméket (121) (1,493, 94,9%) kapjuk halványsárga kristályos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCI3/ /McOl 1(40/1)]: Rf = 0,27 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,m), l,43(8H,m), 3,16(4H,q), 3,63(4H,t), 4,26(4H,t), 5,06(2H, széles), 6,83(2H,d), 7,26(2H,d), 7,63-8,06(4H,m) IRÍKBrjcnr1: 3300, 2950, 1710, 1682, 1605, 1515, 1480,1260 3) N,N-bisz(2-n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-1,4-fenilén-diamin-dihidroklorid (122) előállítása A 2) szerint előállított vegyületet (1,049 g, 2 mmól) feloldjuk metanolban (35 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,388 ml, 8 mmól) adunk és a rcakcióelegyet 1 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluálószcr: kloroform/mctanol = 20/1) tisztítjuk és így a szabad amint (789 mg) kapjuk. A kapott szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (122 g) (935 g, 100%) kapjuk halvány lilás porként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 28
