201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
51 HU 201 907 B 52 2) 1 -Ftálimido-2-N ,N-bisz(etil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán (112) előállítása ■ Az 1) szerint előállított vegyületcl (835 mg, 3 mmól) és ctil-izocianátof (2,0 ml) nitrogénlégkörben 17 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket ez után oszlopkromatográfíásan (szilikagél: 80 g; eluálószer: n-hcxán/etil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (112) (932 mg, 73,9%) kapjuk halványsárga olajos anyagként Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/2)]: Rf=0,29 NMR(90MHz, CDC13) S: l,ll(6H,t), 2,84(6H,m), 3,16 (4HJcvintett), 3,77(2H,t), 4,06(6H,t), 5,15(2H, széles), 7,63-7,94(4H,m) »(filmjcm-1: 3330, 2970, 2820, 1768, 1700, 1520, 1400,1250,1020,728 , 3) l-Amino-2-N,N-bisz(etil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (113) előállítása A 2) szerint előállított vegyületcl (900 mg, 2,14 mmól) feloldjuk metanolban (30 ml). A kapott oldathoz hidrazinhidrátot (0,42 ml, 8,56 mmól) adunk és a reakcióclcgyct 1 órán átnitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a rcakcióclegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfíásan (szilikagél: 25 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad amint (474 mg, 763%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (113) (570 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfía [szilikagél: metanol/tömény vizes ammónium-hidioxid-oldat (40/1)]: Rf=0,22 NMR(90MHz, CDC13) 8:1,12(6H,l), 2,26(2H, széles s), 2,47-2,94(8Hm), 3,17(4H, kvintett), 4,08(4H,t), 5,43(2H, széles) IRffilmjcmVsSSO, 2970, 2870, 2815, 1700, 1530, 1260,1030 45. példa l-Amino-2-N,N-bisz(n-pfopil-karbamoil-oxi-elil)-amino-etán-dihidroklorid (115) előállítása 1) 1 -Ftálimido-2-N,N-bisz(n-propil-karbamoil-oxi-etil)-amino-ctán (114) előállítása A 44-1) példa szerint előállított vcgyülctet (835 mg, 3 mmól) és n-propil-izocianátot (2,0 ml) nitrogénlégkörben 17 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióclcgyct csökkentett nyomáson bepároljuk és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 50 g; eluálószen n-hexán/etil-acetát = 1/2) üszlítjuk és így a kívánt terméket (114) (1,302 g, 96,8%) kapjuk színtelen olajos anyagként Vékonyrétegkromatográfia (szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/2)]: Rf=0,39 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,t), l,46(4H,m), 2,84(6H,m), 3,08(4H,q), 3,77(2H,t), 4,07(4H,t), 5,23(2H, széles), 7,58-7,97(4H.m) IRifilmjcnr1: 3320, 2950, 2855, 1770, 1700, 1530, 1465,1400,1260,728 2) l-Amino-2-N,N-bisz(n-propil-karbamoil-oxi-elil)-amino-etán-dihidroklorid (115) előállítása A 2) szerint előállított vegyületet (135 g, 2,79 mmól) feloldjuk metanolban (30 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,54 ml, 11,48 mmól) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kapott rcakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot aduid; és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfíásan (szilikagél: 25 g; eluálószen metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad amint (707 mg, 79,6%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (115) (724 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfía [szilikagékmetanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = 0,26 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,t), l,46(4H,m), 1,87(2H, széles s), 2,48-2,93(8H,m), 3,09(4H,q), 4,09(4H,t), 5,28(2H, széles) IR(film)cm'1: 3320, 2960, 2870, 1700, 1530, 1460, 1264,1140,1050 46. példa l-Amino-2-N,N-bisz(izopropil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (117) előállítása 1) l-Ftálimido-2-bisz(izopropil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán (116) előállítása A 44-1) példa szerinti vegyületet (835 mg, 3 mmól) és izopropil-izocianátot (0,88 ml) hozzáadunk piridinhez (3 ml) és a rcakcióelegyet 16 órán át nitrogénlégkörbcn 85-97 *C hőmérsékleten melegítjük. A kapott rcakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk, az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 50 g; eluálószen n-hcxán/etil-acetát? =1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (116) (1,01 g, 75,1%) kapjuk színtelen szilárd anyagként Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (2/1)]: Rf = 0,35 NMR(90MHz, CDC13) 8: l,14(12H,d), 2,71-3,02(6H, m), 3,53-3,95(4H,m), 4,05(4H,l), 5,02(2H, széles), 7,58-7,95(4H,m) IR(KBr)cm-': 3305, 2955, 1763, 1700, 1680, 1538, 1260,1110,720 2) l-Amino-2-N,N-bisz(izopropil-karbamoil-oxi-elil)-amino-etán-dihidroklorid (117) előállítása A 2) szerint előállított vegyületet (980 mg, 2,18 mmól) feloldjuk metanolban (30 ml). A kapott oldathoz hidrazinhidrátot (0,43 ml, 8,74 mmól) adunk. A kapott reakcióelcgyct 1 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a rcakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. Az anyalúgot bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer: métanol/lömény vizes ammónium-hidroxidoldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad amint (523 mg, 75,3%) kapjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 27
