201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
43 HU 201907 B 44 (930 mg, 3 mmól) és trictil-aminnak (0,42 ml, 3 mmól) toluolban (10 ml) készített oldatához. A reakcióclcgyct 22 órán át 100 *C hőmérsékleten melegítjük nitrogénlégkörben. lehűlés után a rcakcióelegyhez vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilitagéi: 60 g; eluálószer: n-hexán/ctil-acetát = 1/2) és így a kívánt terméket (92) (1,184 g, 74,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf - 0,38 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,9,(6Htm), 1,11-1,87(16H, m), 2,50(2H,m), 2,71(4H,t), 3,l6(4H,q), 3,66(2H, t), 4,08(4H,t), 5,06(2H, széles), 7,61-7,94(4H,m) IR(film)cm-1: 3325, 2920, 2850, 1765, 1700, 1525, 1465,1440,1398,1370,1250,1054,724 2) l-Amino-6-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-hexán-dihidroklorid (93) előállítása Az 1) szerint előállítod vegyületet (92) (1,065 g, 2 mmól) feloldjuk metanolban (35 ml), majd az oldathoz hidrazin-hidrátot (0,388 ml, 8 mmól) adunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitnogénlégkörbcn. Az így kapott rcakcióclegyct lehűtjük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 25 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) és így a szabad bázist (658 mg, 81,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezel ük és így a kívánt terméket (93) (867 mg) kapjuk színiden porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = 0/21 NMR(90MHz, CDClj) 8: 0,91(6H,m), 1,09-1,71(16H, m), 2,31-2,9l(8H,m), 3,14(4H,q), 4,09(4H,t), 5,44(2H, széles) NMR(90MHz, CDC13) 5:3310,2950,2925,2850,1700, 1538,1465,1254,1142 37. példa l-(2’-Amino-etoxi)-2-N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino-ctán-dihidroklorid (97) előállítása 1) 2-(2’-Ftálimido-etoxi)-ctanol (94) előállítása N-(ctoxi-karbonil)-ftálimidet (21,92 g, 0,1 mól) és trictil-amint (13,94 ml, 0,1 mól) jéghűtés közben hozzáadunk 2-(2-amino-ctoxi)-etan ának (10,514 g, 0,1 mól) mctilén-kloridban (150 ml) készített oldatához és a reakcióclegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapod rcakcióclegyct csökkented nyomáson bcpároljuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 300 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (94) (18,62 g, 79,2%) kapjuk színtelen kristályos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,28 NMR(90MHz, CDC13) 8: 2,62(1H, széles), 3,50- 4,08(8H,m), 7,58-7,97(4H,m) 2) l-Bróm-2-(2’-ftálimido-etoxi)-etán (95) előállítása Az 1) szerint előállítod vegyületet (11,762 g, 50 mmól) és széntetrabromidot (19,90 g, 60 mmól) feloldunk metilén-kloridban (200 ml). A kapod oldathoz trifenilfoszfint (15,737 g, 60 mmól) adunk jéghűtés közben. A kapott rcakcióclegyct 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapod reakcióelegyet csökkented nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-étert adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrlctet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapod nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 250 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 2/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (95) (13,834 g, 92,8%) kapjuk színtelen kristályos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(2/l)]: Rf=0,30 NMR(90MHz, CDC13) 8: 3,39(2H,t), 3,63-4,10(6H,m), 7,58-7,97(4Hm) 3) 1 -(2’-Flálimido-etoxi)-2-N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ciil)-amino-ctán-dihidroklorid (96) előállítása A 2) szerint előállítod vegyületet (894 mg, 3 mmól), trictil-amint (0,42 ml, 3 mmól) és a 8-3) példa szerint előállítod vegyületet (19) (910 mg, 3 mmól) hozzáadjuk toluolhoz (10 ml) és a reakcióelegyet 24 órán át 100 ‘C hőmérsékleten melegítjük nitrogénlégkörben. Lehűlés után a rcakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapod nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 50 g; eluálószer: n-hexán/ctil-acetát = 1/2,5) így a kívánt terméket (96) (1,135 g, 72,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf=0,23 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,m), l,43(8H,m), 2,73(6H,m), 3,14(4H,q), 3,40-3,92(6H,m), 4,01 (4H,t), 5,07(2H, széles), 7,62-7,94(4H,m) IR(film)cm-': 3310, 2940, 2850, 1765, 1700, 1525, 1390,1250,1110,1020,725 4) l-(2’-Amino-etoxi)-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-elil)-amino-etán-dihidroklorid (97) előállítása A 3) szerint előállítod vegyületet (1,041 g, 2 mmól) feloldjuk metanolban (35 ml). Az oldalhoz hidrazin-hidrátot (0,39 ml, 8 mmól) adunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörbcn. lehűlés után a rcakcióclegyct csökkented nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. Az anyalúgot csökkented nyomáson bcpároljuk. A kapod nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer: mclanol/lömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (682 mg, 87,3%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapod szabad bázist (682 mg) jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telíted metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (97) (859 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf=033 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
