201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
45 HU 201 907 B 46 NMR(90MHz, CDC13) 5:0,91 (6H,m), 1,42(8H,m), 1,68 (2H, széles), 2,81(4H,m), 3,14(4H,q), 3,45(2H,t), 3,51(2H,t), 4,10(4H,t), 5,41(2H, széles) IRCfilirOcm-1: 3300, 2950, 2925, 2850, 1700, 1530, 1465,1255,1115,1055,1022 38. példa 3-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-l-dimetil-amino-propán-dihidroklorid (98) előállítása Az 1-3) példa szerint előállított vegyületet (3) (1,081 g, 3 mmól) feloldjuk hangyasavban (1,945 ml) majdakapott oldathoz 37%-os vizes formaldehid-oldatot (2,54 ml) adunk. A kapott reakcióclegyet 9 órán át 102 'C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyhcz 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk jéghűtés közben, majd a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 40 g; cluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 100/1) tisztítjuk és így a szabad amint (657 mg, 56,4%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (98) (781 mg) kapjuk színtelen porként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat(80/l)]: Rf = 0,15 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,90(6H,m), 1,10-1,80(10H, m), 2,07-3,45(12H,m), 2,17(6H,s), 4,17(4H,m), 4 74Í2H «7éles cí i IR(fdm)cm-,:’3350, 2950, 2860, 2810, 1700, 1470, 1425,1258,1040 39. példa l-Amino-l-ciklohcxil-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-ctán-dihidroklorid (101) előállítása 1) 1-Ciklohexil-epoxi-etán (99) előállítása Vinil-ciklohexánt (1,102 g, 10 mmól) feloldunk metilén-kloridban (40 ml). A kapott oldathoz jéghűtés közben m-klór-pcrbcnzocsaval (2,465 g, 10 mmól) adunk. A kapott reakcióclegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhcz 5%-osvizcs, nátrium-tioszulfát-oldatotés 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkronatográfiásan (szilikagél: 40 g; cluálószer: n-hcxán/clil-acélát =15/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (99) (1,162 g, 92,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcEOt(8/l)J: Rf = 0,43 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,67-2,00(1 lH,m), 2,48(1H, m), 2,68(2Hm) »(fjlmjcm1: 2920, 2845, 1450, 945, 880, 860, 840, 802,760 2) 2-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino- 1-ciklo-hcxil-etanol (100) előállítása A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (1,214 g, 4 mmól) hozzáadjuk az 1) szerint előállított vegyülethez (505 mg, 4 mmól) és a reakcióclegyet 2 napon át 100 ‘C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 40 g; eluálószer: n-hexán/ctil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (100) (882 mg, 51,3%) kapjuk színtelenolajosanyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/2)]: Rf=0,33 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,70-2,07(25H,m), 2,20-2,93 (6H/n), 3,00-3,43(5H,m), 4,12(4H,t), 5,00(2H, széles) IRÍfilnOcnr1:3380,3300,2950,2925,2860,1710,1690, 1550,1455,1270,1050,1010,750,702 3) 1 - Amino-1 -ciklohexil-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (101) előállítása Flálimidet (589 mg, 4 mmól), trifenil-foszfint (1,049 g, 4 mmól) és a 2) szerint előállított vegyületet (859 mg, 2 mmól) feloldjuk vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml). A kapott oldathoz dictil-azodikarboxilátot (0,616 ml, 4 mmól) adunk. Az így kapott reakcióclcgyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 40 g; cluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így a nyers ftálimido-vegyületet (1,09 g) kapjuk. A kapott nyers ftálimido-vegyületetfcloldjuk metanolban (20 ml). Az oldathoz hidrazin-hidrátot (0,4 ml) adunk és a reakcióclegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörbcn. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, majd az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad amint (388 mg, 45,3%) kapjuk színtelen olajos termékként. A kapott nyersterméket hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (101) (454 mg) kapjuk színtelen porként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagéLMeOH/iömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf=0,16 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,72-l,95(27H,m), 2,05- 3,32(llH,m), 4,02(4H,m), 5,57(2H, széles) IR(film)cm*': 3300, 2920, 2850, 1700, 1540, 1450, 1250,1140,1060,1020 40. példa l-Amino-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-1,2 -difcnil-ctán-dihidroklorid (103) előállítása 1) 2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-l,2-difcnil-etanol (102) előállítása A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (1,214 g, 4 mmól) hozzáadjuk transz-sztilbén-oxidhoz (785 mg, 4 mmól) és a reakcióelegyet 100-130 *C hőmérsékleten melegítjük 30 percen át nitrogénlégkörben. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 60 g; eluálószer: n-hexán/ctil-acctát= (1,5/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (102) (1,225 g, 613%) kapjuk színtelen szilárd anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l,5/l)]: Rf = 0,29 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,m), l,41(8H,m), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
