201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 HU 201 907 B 42 és így a szabad amint (449 mg, 41,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként A kapott szabad amint (217 mg) hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (87) (241 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCV /MeOH(10/l)]: Rf = 0,25 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,92(12H,m), l,45(2H,m), . 2,3 l-2,85(12H,m), 3,20(4H,q), 3,73(4H,m), 4,63-5,17(4H,m) IRÍfilmjcm-1 : 3320, 2960, 2925, 2800, 1700, 1530, 1460,1250,1140,1120,1010 34. példa N’-(2-Amino-acctil)-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-etilén-diamin-dihidroklorid (89) előállítása 1) N’-2-tcrc-Butoxi-karboniI-amino-acetiI-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-etilén-diamin (88) előállítása 13-Diciklohcxil-karbodiimidnck (432 mg, 2,09 mmól) diklőr-metánban (5 ml) készített oldatát hozzáadjuk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázisnak (26) (660 mg, 1,90 mmól) és N-(terc-butoxi-karbonil)-glicinnek (334 mg, 1,90 mmól) diklór-mctánban (3 ml) készített oldatához, majd a reakcióclegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük és a szűrlctet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfíásan kezeljük szilikagél-oszlopon eluálószerként metanol/etil-acetát (1 : 40) elegyét alkalmazva és így a kívánt vegyületet (88) (968 mg, kvantitatív kitermelés) kapjuk halványsárga olajos anyagként K(Neat)cnr': 3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,73-l,07(6H,m), 1,70- l,76(17H,m), 2,25-2,84(6H,m), 2,94-3,4 l(6H,m), 3,79(2H,dJ=6Hz), 4,07(4H,tJ=6Hz), 5,04-5,56 (3H,m), 7,00(lH,m) 2) N’-(2-Amino-acctil)-N ,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-etilén-diamin-dihidroklorid (89) előállítása 14 m hidrogén-klorid/metanol-oldatot (2 ml) hozzáadunk az 1) szerint előállított vegyületnek (88) (938 mg, 1,86 mmól) metanolban (5 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 éjszakán át. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert lcdcsztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan kezeljük eluálószerként tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat/mctanol (1 : 80) elegyét alkalmazva és így a szabad aminvegyületet (407 mg, 54,2%) kapjuk halványsárga anyagként IR(Neat)cm_1: 3300 (széles), 1700 (széles), 1660 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,65-l,07(6H,m), 1,07- l,77(8H,m), 2,68(2H,U --6Hz), 2,74(4H,U=6Hz), 2,83-3,65(8H,m), 4,08(‘H,tJ=6Hz), 5,30(2H,m), 7,50(1 H,m) Az előzőek szerint előállított szabad aminvegyületet (407 mg, 1,01 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/mctanol-oldalban és az oldószert lcdcsztilláljuk. így a kívánt terméket (89) [424 mg, 47,8% a (88) vegyületre számítva] kapjuk halványsárga olajos anyagként 35. példa l-Amino-4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-bután-dihidroklorid (91) előállítása 1) l-(Ftaloil-amino)-4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-bután (90) előállítása N-(4-Bróm-butil)-ftálimidct (846 mg, 3 mmól) és trictil-amint (0,42 ml, 3 mmól) hozzáadunk toluolhoz (5 ml). A kapott reakcióelegyet hozzáadjuk a 8-3) példa szerint előállított vegyülctet (19) (910 mg, 3 mmól). Az így kapott reakcióelegyet 6 órán át 100 *C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a rcakcióclegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (szilikagél: 50 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1 : 2) és így a kívánt terméket (90) (1,167 g, 77,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/2)]: Rf = 0,26 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,91(6H,m), 1,10-1,97(12H, m), 2,58(2H,t), 2,73(4H,t), 3,18(4H,q), 3,72(2H,t), 4,13(4H,t), 5,27(2H, széles), 7,73-8,10(4H,m) IR(film)cnr‘: 3310, 2920, 2850, 1764, 1692, 1538, 1400,1360,1260,1040,722,712 2) 1 -Amino-4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-bután-dihidroklorid (91) előállítása Az 1) szerint előállított vegyületet (1,15 g, 2379 mmól) feloldjuk metanolban (40 ml). A kapott oldalhoz hidrazin-hidrátot (0,44 ml, 9,116 mmól) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, majd az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (szilikagél: 25 g; eluálószer metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat: 40/1) és így a szabad bázist (696 mg, 81,5%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad bázist (696 mg) jéghűtés közben, hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (91) (831 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (30/1)]: Rf=0,26 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,93(6H,m), 1,13-1,73(12H, m), 2,40-2,93(8H,m), 3,20(4H,q), 4,16(4H,t), 5,51(2H, széles) IR(filni)cnr1:'3300,2930,2850,1700,1532,1468,1255 36. példa l-Amino-6-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-hcxán-dihidroklorid (93) előállítása 1)1 -Ftálimido-6-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-hexán (92) előállítása A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (910 mg, 3 mmól) hozzáadjuk l-ftálimido-6-bróm-hexánnak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
