201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
39 HU 201 907 B 40 2) N-{{2-[N’,N’-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(2-piridil)]}-etil}-ftálimid (82) előállítása Dictil-azodikarboxilátot (2,99 ml, 19,4 mmól) keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk az 1) szerint előállított vegyületnck (81) (6,86 g, 16,2 mmól), ftálimidnek (2,85 g, 19,4 mmól) és trifenilfoszfinnak (5,08 g, 19,4 mmól) vízmentes tetrahidro-furánban (200 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet ?0 percig keveijük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon eluálószerként hexán/etil-acetát (1:1) elcgyét alkalmazva és így a ftálimid-vegyülctet (82) (3,95 g, 44,2%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(NeaOcm-‘: 3320 (széles), 1770,1710 (széles), 1590 NMR(90MHz, CDClj) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,87(4H,U=6Hz), 3,07(4H,qJ=6Hz), 3,43 (lH,ddJ =6,14Hz), 3,80(lH,ddJ=ll,14Hz), 4,04 (4H,tJ=6Hz), 5,04(2H,m), 5,69(lH,dd, J=6,llHz), 7,18(lH,ddJ=5,8Hz), 7,42(1H, széles b,J=8Hz), 7,5-8,0(5H,m), 8^5(lH,ddJ=l,5;5Hz) 3) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(2-piridil)-ctilén-diamin-trihidroklorid (83) előállítása A 2) szerint előállított vcgyületnek (82) (1,43 g, 2,58 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,15 ml, 3,10 mmól) metanolban (15 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, majd a kiváló csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó pyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük, eluálószerként metanolt alkalmazva. így a szabad aminvegyületet '(746 mg, 68,2%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Nea0cm-': 3320 (széles), 1700 (széles), 1590 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8Hm), 2,56(lH,ddJ=10,13Hz), 2,84(4H,t, J=6Hz), 2,91(lH,ddJ=4,13Hz), 3,15(4H,q, J=6Hz), 4,13(4H,U=6Kz), 3,9-4,l(lH,m), 5,27 (2H,m), 7,17(lH,dddrJ-ll,5^,8Hz), 7,40(lH,dd, J=l,5,8Hz), 7,67(lH,dU=l ,5,8Hz), 8,54(1 H.dd, J=1,5,5Hz) Az előzőek szerint kapott szabad aminvegyületet (716 mg, 1,69 mmól) 3 m hidrogén-klorid/metanol-oldattal kezeljük és így a kívánt terméket (83) [925 mg, 67,2% a (82) vegyületre számítva] kapjuk barna olajos anyagként. 32. példa N-[2-N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino-ctil]-morfolin-dihidroklorid (85) előállítása 1) N-(2-Bróm-ctil)-morfolin (84) előállítása N-(2-Hidroxi-etil)-morfolint (1312 g, 10 mmól) és széntetrabromidot (4,974 g, 15 mmól) feloldunk metilén-kloridban (40 ml), majd a kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk trifenil-fc szűnt (3,147 g, 12 mmól) és a reakcióelegyet 15 órán á> szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz n-hexánt adunk és a reakcióelegyet szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromalográfiásan tisztítjuk [szilikagél 70 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1: 3) és így a kívánt terméket (84) (1,122 g, 57,8%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfía [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,35 NMR(90MHz, CDCÍ3) 8:2,50(6H,m), 2,78(2H,t), 3,42 (2H,t), 3,71(4H,m) IR(fiIm)cnrl. 2955, 2848, 2798, 2750, 1450, 1300, 1262,1145,1115 2)N-[2-NJN-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etil]-morfolin-dihidroklorid (85) előállítása Az 1) szerint előállított Vcgyületnek (84) (388 mg, 2 mmól), trielil-aminnak (278 pl, 2 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnck (19) (607 mg, 2 mmól) az elcgyét 20 percig 100 *C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióclegyhez 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 30 g; eluálószer: kloroform/metanol = 10/1) és így a szabad amint (456 mg, 54,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad amint (302 mg) hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (85) (365 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfía [szilikagél: CHCLV /McOH(10/l)]:Rf = 030 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,91(6Hm), l,42(8H,m), 2,31-2,96(12H,m), 3,17(4H,q), 3,67(4H,m), 4,11 (au A 4 97C2H széles! IRÍfilmjc'm*1: *3320, 2957, 2930, 2855, 2800, 1700, 1535,1465,1250,1140,1118 33. példa N-[2-N,N-bisz(2‘-n-Butil-karbamoil-oxi-butil)-amino-elil]-morfolin-dihidroklorid (87) előálh'tása 1) N-[2-bisz(2’-Hidroxi-butil)-amino-etil]-morfolin (86) előállítása 4-(2-Amino-etil)-morfolinnak (1,302 g, 10 mmól) és 1,2-epoxi-butánnak (2,163 g, 30 mmól) az elegyét 24 órán át lezárt csőben 100 *C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 90 g; eluálószer: kloroform/mctanol = 10 : 1) és így a kívánt terméket (86) (2,69 g, 98,0%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfía [szilikagél: CHCy /McOH(10/l)]:Rf = 030 NMR(90MHz,CDC13)8: 0,94(6H,t), l,41(4H,m),2,14- 2,84(12H,m), 3,46(2H,m), 3,71 (4H,m), 4,31(2H, széles) IRÍfilmjcm-1: 3360, 2950, 1905, 2840, 1790, 1450, 1350,1300,1110,1064,920 2) N-[2-NJ4-bisz(2’-n-Butil-karbamoil-oxi-butil)-amino-etil]-morfolin-dihidroklorid (87) előállítása n-Butil-izocianátot (967 pl, 8 mmól) hozzáadunk az 1) szerint előállított vegyülethez (549 mg, 2 mmól) és a reakcióelegyet 24 órán át 94 *C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (szilikagél: 30 g; eluálószer: etil-acctát) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
