201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 HU 201907 B 38 4-re állítjuk be, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és jéggel hűtött 1,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elgyébe öntjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és így a.bróm-alkohol-vegyületet (10,3 g) kapjuk sárga olajos anyagként Az előzőek szerint kapott vegyülctet (6,49 g) feloldjuk etanolban (27 ml), majd a kapott oldathoz hozzáadjuk a 8-3) példa szerint előállított vegyületnck (15,8 g, 52,1 mmól) trietil-aminban (4,49 ml, 32,2 mmól) készített oldatát és a rcakcióelegyet 1 éjszakán át melegítés közben keveij ük. Az oldószert ledcsztilláljuk és a kapott reakcióelegyet etil-acetát és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük, majd az etil-acctátos fázist elválasztjuk. Szárítás után az oldószert lcdeszlilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként clil-acetátot alkalmazva. így a kívánt terméket (78) (4,26 g, 31,2% a bróm-keton-vegyületre számítva) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Neat)cnrl: 3310 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,53(lH,ddJ=10,14Hz), 2,7-3,0(5H,m), 3,16 (4H,qj=Hz), 4,16(4H,tJ=6Hz), 4,66(lH,dd, J=4,10Hz), 5,12(2H,m), 7,27(1 H,ddJ=5,8Hz), 7,75(lH,dtrl=8,l,5Hz), 8,50(lH,m), 8,58(lH,m) 2) N-{{2-N’,N’-bisz[(n-ButiI-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(3-piridil)]-}etil}-flálimid (79) előállítása Dietil-azodikarboxilátot (1,57 ml, 10,2 mmól) hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten keverés közben az 1) szerint előállított vegyületnek (78) (3,60 g, 8,48 mmól), ftálimidnek (1,50 g, 10,2 mmól) és trifenil-foszfinnak (2,67 g, 10,2 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként kloroform/ctil-acetát (1:2) elegyét alkalmazva, így a ftálimido-vegyülctet (79) (3,34 g, 71,1%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Neat)cnr': 3320 (széles), 1770,1710 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,84(4H,tJ=6Hz), 2,7-3,4(5H,m), 3,81(1H, ddJ=ll,14Hz), 4,02(4H,tJ=6Hz), 4,97(2H,m), 5,52(lH,ddJ=6,llHz), 7,l-7,4(lH,m), 7,5-8,1 (5H,m), 8,53(lH,m), 8,76(lH,m) 3) N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-eül)-2-(3-piridil)-etilén-diamin-trihidroklorid (80) előállítása A 2) szerint előállított vegyületnck (79) (3,24 g, 5,85 mmól) és hidrazin-hidrámak (0,34 ml, 7,02 mmól) metanolban (29 ml) készített oldalát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledcsztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és a kiváló csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük, eluálószerként etil-acelát/mclanol (1:1) elegyét alkalmazva. így a szabad aminvegyülctet (991 mg, 40,0%) kapjuk sárga olajos anyagként. IRÍNcatjcnr1: 3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,53(1 H,ddJ=f,13Hz), 2,74(lH,dd, J=5,13Hz), 2,83(4H,tJ=6Hz), 3,15(4H,qJ=6Hz), 4,02(lH,ddJ=5,9Hz), 4,13(4H,U=6Hz), 5,05 (2H,m), 7,24(1 H,ddJ=5,8Hz), 7,74(lH,dt, J=8;l,5Hz), 8,48(1 H,ddJ=2,5Hz), 8,58(lH,d, J=2Hz) Az előzőek szerint kapott szabad aminvegyületet (951 mg, 2,25 mmól) 8 m hidrogénklorid/metanol-oldattal kezeljük és így a kívánt vegyületet (80) [1,09 g, 34,9% a (79) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként. 31. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil) 2-(2-piridil)-etilén-diamin-tríhidrokloríd (83) előállítása 1) 2-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-elil)-amino]-l-(2-piridil)-etanol (81) előállítása 48%-os hidrogén-bromid-oldatot (57,4 g, 0,34 mól) keverés közben hozzácscpcgtclünk 2-acetil-piridinnck (10,3 g, 84,0 mmól) és nátrium-bromátnak (4,28 g, 28,4 mmól) jégccetbcn (66 ml) készített oldatához. A rcakcióclcgy hőmérsékletét 30 pác alatt 95 *C-ra emeljük és a reakcióelegyet melegítés közben 30 percig keverjük. Lehűlés után a rcakcióclegyhcz ctil-acctátot (50 ml) adunk és a kapott kristályokat (első generáció) szűréssel összegyűjtjük. A szőriéihez etil-acetátot (50 ml) adunk és a kapott kristályokat egyesítjük az első generációból származó kristályokkal, a kapott kristályokat kétszer etil-acetáttal (25 ml-es adagok) mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így a bróm-keton-vegyületet (16,5 g, 69,1%) kapjuk sárga kristályokként Nálrium-bór-hidridnek (3,13 g, 82,7 mmól) vízben (56 ml) készített oldatát 30 perc alatt keverés közben -10 *C hőmérsékleten hozzácscpcgtctjük az előzőek szerint előállított vegyületnck (15,0 g, 53,4 mmól) metanolban (150 ml) készített oldatához. A kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Az így kapott reakcióclegy pH-értékél 48%-os hidrogén-bromid-oldattal 4-re állítjuk be, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és jéggel hűtött 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. Az etil-acctátos fázist elválasztjuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és így a bróm-alkohol-vegyületet (10,1 g) kapjuk sárga olajos anyagként. Az előzőek szerint kapott vegyületet (10,1 g) feloldjuk etanolban (50 ml), majd az oldathoz hozzáadjuk a 8-3) példa szerint előállított vegyülctet (15,2 g, 50,0 mmól) és uielil-amint (6,97 ml, 50,0 mmól) és a reakcióelegyet 1 éjszakán ál melegítés közben keverjük. Az oldószert ledcsztilláljuk és a reakcióelegyet etil-acetát és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. Az etil-acctátos fázist elválasztjuk és szárítjuk, majd az oldószert lcdesztilláljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (1:2) elegyét alkalmazva és így a kívánt terméket (81) (7,96 g, 37,5% a bróm-keton-vegyületre számítva) kapjuk sárga olajos anyagként. IRÍNcaOcnr1: 3320 (széles), 1700 (széles), 1590 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H ,m), 2,60(1 H4dá= 10,12Hz), 2,7-3,2(5H,m), 3,14 (4H,qJ=6Hz), 4,14(4H,tJ=6Hz), 4,75(lH,dd, J=4,10Hz), 5,20(2H,m), 7,16(lH,dd,J=l,5,5, 8Hz), 7,54(1H, széles dJ=8Hz), 7,70(lH,dt, ;=l,5,8Hz), 8,50( 1 H,dd J= 1,5,5IIz) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
