201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
■ Az előzőek szerint kapott bcnzil-amin-vegyületet (388 mg, 8,89 mmól) feloldjuk hidrogcn-klorid/mctanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (74) (409 mg, 8,0% az N-benzil-etanol-aminra számítva) kapjuk sárga olajos anyagként. 35 HU 29. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(4-piridil)-etilén-diamin-trihidroklorid (77) előállítása l)2-[NJ4-bisz(n-Bulil-karbamoil-oxi-elil)-amino]-l-(4-piridil)-etanoI (75) előállítása 48%-os hidíogén-bromidot (56,7 g, 0,34 mól) keverés közben hozzácsepegtetünk 4-acetil-piridinnek (10,2 g, 84,0 mmól) és nátrium-bromátnak (4,20 g, 28,0 mmól) jégecetben (65 ml) készített oldatához. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 perc alatt 95 *C-ra emeljük. Ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióclegyet 10 percig, lehűlés után a kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (50 ml) adunk és a kiváló csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, kétszer ctil-acetáltal (25 ml-es adagok) mossuk és csökkenteti nyomáson szárítjuk, így a bróm-keton-vegyületet (14,5 g, 61,3%) kapjuk halványsárga kristályos anyagként. Nátrium-bór-hidridnck (3,03 g, 80,1 mmól) vízben (50 ml) készített oldalát keverés közben -10 *C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előzőek szerint előállított vegyületnek (14,5 g, 51,6 mmól) metanolban (150 ml) készített oldatához. A kapott reakcióclegyet a megadoU hőmérsékleten keverjük 30 percig. Az így kapott rcakciőelegy pH-értékét 48%-os hidrogén-bromid-oldattal 4-re állítjuk be majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot acetonnal mossuk és szárítjuk és így a bróm-alkohol-vegyület hidrobromid sóját (23,1 g) kapjuk színtelen porként. Az előzőek szerint kapott vegyületet (2,45 g) 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és ctil-acetáual extraháljuk. Az etil-xetátos fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etanolban (7 ml). A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (3,32 g, 11,0 mmól) és trietil-amint (0,76 ml, 5,50 mmól) hozzáadunk az így kapott oldathoz, és a reakcióclegyet 1 éjszakán át melegítés közben keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és az így kapott reakcióclegyet etil-acetát és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. Az etil-xetátos fázist elválasztjuk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, cluálószerként etil-xetátot alkalmazva, így a kívánt terméket (75) (537 mg, 23,1%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Neat)cnr': 3320 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,45(lH,ddJ=ll,16Hz), 2,5-3,2(6H,m), 3,16 (4H,q,J=6Hz), 3,9^4,4(4H,m), 4,60(1 H,dd, J=3,llHz), 5,05(2H,m), 7,30(2H, széles d, J=5Hz), 8,55(2H, széles d J=5Hz) 2) N-{ {2-[N’,N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(4-piridil)}-etil}-ftálimid (76) előállítása Dielil-azodikarboxilálot (0,22 ml, 1,43 mmól) keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk az 1) szerint előállított vegyületnek (75) (507 mg, 1,19 mmól), ftálimidnck (211 mg, 1,43 mmól) és trifenil-foszfinnak (375 mg, 1,43 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (15 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként kloroform/etil-xetát (2 : 1 -> 1:1 —> 1:2) elegyét alkalmazva és így a ftálimido-vegyületet (76) (483 mg, 73,0%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. IR(Nea0cm-': 3320 (széles), 1770,1710 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,82(4H,U=6Hz), 2,8-3,4(5H,m), 3,78(1H, ddJ=10,14Hz), 4,00(4H,tJ=6Hz), 4,85(2H,m), 5,46( 1 H,dd J=5,10Hz), 7,38(2H, széles dJ=5Hz), 7,5-8,0(4H,m), 8,58(2H,m) 3) NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(4-piridil)-etilén-diamin-trihidroklorid (77) előállítása A 2) szerint előállított vegyületnek (76) (446 mg, 0,81 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,05 ml, 0,97 mmól) metanolban (4 ml) készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledcsztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és a kiváló csapadékot szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfíásan kezeljük szilikagél-oszlopon, cluálószerként etil-xetát/melanol (10 : 1 ->5 : 1) elegyét alkalmazva, így a szabad aminvegyületet (205 mg, 60,1%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Nea0cnr*. 3320 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,46(lH,ddJ=10,14Hz), 2,74(lH,dd, J=4,14Hz), 2,84(4H,tJ=6Hz), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,98(lH,ddJ=4,10Hz), 4,10(4H,U=6Hz), 4,98 (2H,m), 7,30(2H,dJ=6Hz), 8,54(2H,ddJ=l,6Hz) Az előzőek szerint kapott szabad aminvegyületet (205 mg, 0,47 mmól) 3 m hidrogén-klorid/mctanol-oldattal kezeljük és így a kívánt terméket (77) [256 mg, 59,6% a (76) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként. 907 B 36 30. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(3-piridil)-etilén-diamin-trihidroklorid (80) előállítása 1) 2-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(3-piridil)-etanol (78) előállítása 48%-os hidrogén-bromid-oldatot (59,1 g, 0,35 mól) keverés közben hozzácsepegtetünk 3-xetil-piridinnck (10,6 g, 87,0 mmól) és nátrium-bromátnak (4,40 g, 29,0 mól) jégecetben (68 ml) készített oldatához. A reakcióelcgy hőmérsékletét 30 perc alatt 95 *C-ra emeljük, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Lehűlés után a reakcióelegyhez etil-acetátot (50 ml) adunk és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kétszer ctil-xetáttal (25 ml-es adagok) mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így a bróm-keton-vegyületet (15,0 g) kapjuk színtelen kristályokként. Nátrium-bór-hidridnek (2,92 g, 77,2 mmól) vízben (52 ml) készített oldatát 30 perc alatt keverés közben -10 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előzőek szerint kapott vegyületnek (14,0 g, 50,0 mmól) metanolban (52 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 5 percig keverjük a megadott hőmérsékleten. A kapott reakcióelegy pH-értékét 48%-os hidrogén-bromid-oldattal 201 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
