201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 HU 201907 B 34 rid/metanol-oldatban. Az oldószcrtlcdesztilláljuk és így a kívánt termeket (69) [585 mg, 58,9% a (19) vegyületre Számítva] kapjuk halványsárga olajos anyagként 26. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-clil)-2-(4-fluor-ícnil) -elilén-diamin-dihidroklorid (72) előállítása 1) 2-[NjM-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino]-l-(4-fluor-fenil)-ctanol (70) előállítása 4-Fluor-sztirol-oxidnak (1,17 g, 8,47 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (2,53 g, 8,47 mmól) az clegyét 1 éjszakán át 110 *C hőmérsékleten keverjük, lehűlés után a nyersterméket oszlopkromalográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, cluálószcrként hexán/ctilacetát (1 : 1) elegyét alkalmazva és így az alkoholvegyületet (70) (3,37 g, 90,1 %) kapjuk barna olajos anyagként IR(Neat)cnr': 3200 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,9(8H, m), 2,44(1 H,ddJ=10,15Hz), 2,6-3,0(5H,m), 3,15 . (4H,qJ=6Hz), 3,7-4,3(4H,m), 4,58(lH,dd, J=3,10Hz), 4,95(2H,m), 7,00(211,tJ=9Hz), 7,34 (2H,ddJ=6,9Hz) 2) N-{ (2-[N’,N’-bisz(n-Buül-karbamoil-oxi-ctil)-amino]-l-(4-fluor-fcnil)-}-etil}-ftálimid (71) előállítása Dietil-azodikarboxilátot (1,41 ml, 9,16 mmól) szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk az 1) szerint előállított vegyületnek (70) (3,37 g, 7,63 mmól), ftálimidnek (1,35 g, 9,16 mmól) és trifcnil-foszfinnak (2,40 g, 9,16 mmól) vízmentes letrahidro-furánban (90 ml) készített oldatához és a reakcióclcgyct 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert lcdcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromalográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, cluálószcrként hcxán/ctilacetát (2:1) elegyét alkalmazva és így a flálimido-vegyületct (71) (2,57 g, 59,0%) kapjuk sárga olajos anyagként lR(NeatXm-‘: 3325 (széles), 1770,1710 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,82(4H,tJ=6Hz), 2,8-3,3(5H,m), 3,86 (lH,ddJ=ll,14Hz), 4,00(4H,U=6Hz), 4,86(2H, m), 5,45( 1 H,dd,J=5,l 1 Hz), 7,00(2H,tJ=9Hz), 7,40(2H,ddJ=6,9Hz), 7,4-8,0(4H,m) 3) NJ4-bis/.(n-Butil-karbamoil-oxi-clil)-2-(4-fiuor-fcnil)-elilén-diamin-dihidroklorid (72) előállítása A 2) szerint előállított vegyületnek (71) (2,06 g, 3,61 mmól) és hidrazin-hidrámak (0,21 ml, 4,33 mmól) metanolban (15 ml) készített oldatát két órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után az oldószert ledcsztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk. A kiváló csapadékot kiszűrjük és a szűrlctct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromalográfiásan kezeljük szilikagél oszlopon, eluálószerként mctanol/ctil-acctát (1 : 10) elegyét alkalmazva és így a szabad aminvegyületet 81,30 g, 81,7%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Ncat)cnr': 3320 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8Han), 2,47(1 H,ddJ=10,13Hz), 2,72(lH,dd, J=13Hz), 2,82(411,U=6Hz), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,98(lH,ddrí=5,10Hz), 4,14(4H,tJ=6Hz), 5,03 (2H,m), 7,00(2H,U=9Hz), 7,35(2H,dd J=6,9Hz) Az előzőek szerint kapott szabad aminvegyületet (1,30 g, 2,95 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldalban és az oldószert ledesztilláljuk, így a kívánt terméket (72) [1,38 g, 74,4% a (71) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként. 27. példa N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-fcnil-elilén -diamin-dihidroklorid (73) előállítása 2-Anilino-etanolnak (2,74 g, 20,0 mmól), trifcnil-foszfinnak (5,97 g, 22,8 mmól), triclil-aminnak (2,78 ml, 20,0 mmól) és széntetrakloridnak (1,93 ml, 20,0 mmól) acctonitrilbcn (16 ml) készített oldatát 23 órán át keverjük 6 “C hőmérsékleten. A kiváló csapadékot kiszűrjük és a szűrlctct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot pctrolétcrrcl mossuk, a ihosófolyadékot csökkentett nyomáson bcpároljuk és így a nyers fenil-aziridin-származékot kapjuk. A nyers terméknek és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (3,03 g, 20,0 mmól) az clegyét 1 órán át keverjük 110 ‘C hőmérsékleten, lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon eluálószerként hcxán/etil-acetát (2:1) elegyét alkalmazva és így a fcnil-amin-vcgyületet (900 mg, 10,6%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. IR(Ncat)cm_1: 3320 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H ,m), 2,4-2,9(6H,m), 2,9-3,3(6H,m), 4,10(4H,t, J=6Hz), 4,69(2H,m), 6,63(2H,drJ=9Hz), 6,65(1H, UJ=9Hz),7,7(2H,U=9Hz) Az előzőek szerint a kapott enil-amin-vcgyülctct (900 mg, 2,13 mmól) feloldjuk 3 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatban. Az oldószert lcdcsztilláljuk és így a kívánt terméket (73) (1,04 g, 10,0% a 2-anilino-etanoha számítva) kapjuk színtelen olajos anyagként 28. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etiI)-N’-bcnzil-etilén-diamin (74) előállítása N-Bcnzil-etanol-aminnak (3,02 g, 20,0 mmól), trifenil-foszfinnak (5,97 g, 22,8 mmól), trictil-aminnak (2,78 ml, 20,0 mmól) és széntetrakloridnak (1,93 ml, 20,0 mmól) acetonitrilbcn (16 ml) készített oldatát 14 órán át 6 ‘C hőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük és a szűrlctct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot pctrolétcrrcl mossuk és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson bcpároljuk, így a nyers bcnzil-aziridin-származékot (1,86 g) kapjuk. A kapott nyersterméknek (0,93 g) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (2,00 g, 6,59 mmól) az clegyét 1 órán át 110 ‘C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etil-acetál/mctanol (4:1) elegyét alkalmazva és így a bcnzil-amin-vcgyülctct (388 mg, 8,9%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Ncat)cnr': 3300 (széles), 1700 (széles), NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,5-3,0(8H,m), 3,07(4H,qá=6Hz), 3,82(2H,s), 4,06(4H,U=6Hz), 5,04(2H,m), 7,l-7,5(5H,m), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
